Ein erhöhter Wert im Alzheimer-Bluttest muss nicht aus dem Gehirn stammen. Forscher der Universitätsmedizin Halle haben gezeigt, dass Muskeln eine eigene, größere Form des Tau-Proteins enthalten, die gängige Tests mitmessen. Bei Menschen mit der Nervenkrankheit ALS führt das zu Werten, die fälschlich nach Alzheimer aussehen. Ein zusätzlicher Filterschritt im Labor trennte die beiden Erkrankungen in ihrer Studie deutlich besser. Bis das Verfahren in Praxen und Kliniken ankommt, muss es aber noch standardisiert und an größeren Gruppen geprüft werden.
Bluttests gelten als große Hoffnung der Alzheimer-Diagnostik. Statt einer Rückenmarkspunktion oder einer teuren Bildgebung des Gehirns reicht eine Blutprobe, um nach typischen Spuren der Krankheit zu suchen. Wichtig ist das vor allem wegen neuer Antikörpertherapien, die Ablagerungen im Gehirn abbauen und nur in frühen Krankheitsstadien eingesetzt werden. Wer für eine solche Behandlung infrage kommt, muss möglichst früh und möglichst sicher erkannt werden. Ein Team um den Neurologen Markus Otto und den Erstautor Samir Abu-Rumeileh von der Universitätsmedizin Halle hat nun untersucht, warum der wichtigste Alzheimer-Bluttest manchmal falschen Alarm gibt, und einen Weg gefunden, diese Fehler zu verringern. Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift Nature Communications erschienen.
Im Mittelpunkt steht das Tau-Protein. In gesunden Nervenzellen stützt es die langen Leitungsbahnen, über die Signale transportiert werden. Bei Alzheimer wird Tau krankhaft verändert, löst sich von diesen Stützstrukturen und verklumpt in den Zellen. Dabei trägt es zusätzliche Phosphatgruppen, an bestimmten Stellen des Moleküls besonders häufig. Eine davon ist die Position 217, daher der Name des Biomarkers pTau217. Seine Konzentration im Blut steigt bei Alzheimer oft schon lange vor deutlichen Gedächtnisproblemen an. Unter den bisher verfügbaren Bluttests gilt er deshalb als der aussagekräftigste. Wie gut Bluttests die Krankheit schon früh anzeigen können, zeigte etwa ein Bluttest, der Alzheimer im Frühstadium mit hoher Genauigkeit erkannte.
Lange ging die Fachwelt davon aus, dass pTau217 im Blut praktisch nur aus dem Gehirn stammt. Daran hatte die Gruppe aus Halle bereits in einer früheren Studie Zweifel geweckt. Bei Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose, kurz ALS, fanden die Forscher erhöhte pTau217-Werte im Blut, obwohl im Nervenwasser keine Erhöhung messbar war. ALS ist eine Erkrankung der Nervenzellen, die die Muskulatur steuern. Wenn diese Nervenzellen zugrunde gehen, verlieren die Muskelfasern ihre Verbindung zum Nervensystem und bauen ab. Schon damals entdeckte das Team pTau217 in Muskelproben, und zwar bei ALS-Patienten ebenso wie bei Kontrollpersonen.
Der Schlüssel liegt in zwei Varianten des Tau-Proteins. Im Gehirn und im Rückenmark kommt vor allem eine kleinere Form vor, die die Forscher als hirneigenes Tau bezeichnen. Sie wiegt etwa 37 bis 46 Kilodalton. In Nerven außerhalb des Gehirns und in anderen Geweben überwiegt dagegen eine deutlich größere Form mit rund 110 Kilodalton, das sogenannte Big Tau. Beide entstehen aus demselben Gen. Das große Tau enthält aber zusätzliche Abschnitte, vor allem einen Baustein aus 250 Aminosäuren. Im Nervenwasser macht das hirneigene Tau etwa 99 Prozent des gesamten Tau aus, im Blut dagegen stammt ein erheblicher Teil aus der großen Form.
Das Problem: Die meisten handelsüblichen pTau217-Tests erkennen eine Stelle, die bei beiden Varianten gleich ist. Sie können also nicht unterscheiden, ob das gemessene Protein aus dem Gehirn oder aus einem Muskel kommt. Nach Angaben der Autoren zeigt bisher nur ein einziger Test eines Pharmaunternehmens eine geringere Kreuzreaktion mit dem großen Tau. Doch auch er meldet bei ALS-Patienten noch leicht erhöhte Werte. Für die Diagnose ist das heikel, denn ein erhöhter Wert kann so eine Alzheimer-Erkrankung vortäuschen, die gar nicht vorliegt.
Um das zu ändern, entwickelte das Team ein Verfahren aus zwei Schritten. Zunächst fischen winzige magnetische Kügelchen das hirneigene Tau aus der Blutprobe heraus. Sie sind mit einem Antikörper besetzt, der genau an der Nahtstelle zweier Proteinabschnitte bindet, die nur in der kleinen Tau-Form direkt aneinandergrenzen. Beim großen Tau liegt dort der zusätzliche Baustein dazwischen, deshalb greift der Antikörper nicht. Erst im zweiten Schritt wird die herausgefilterte Probe mit den üblichen kommerziellen Messgeräten auf hirneigenes Tau und pTau217 untersucht. Nebenbei entfernt der Filterschritt auch häufige Bluteiweiße, die Messungen stören können.
Getestet haben die Forscher das an Blutproben von 315 Personen aus neurologischen Zentren in Halle, Mannheim und Mailand. Darunter waren 101 Menschen mit Alzheimer, 139 mit ALS und 75 Kontrollpersonen. Mit der herkömmlichen, direkten Messung waren pTau217 und hirneigenes Tau sowohl bei Alzheimer als auch bei ALS erhöht. Nach dem Filterschritt sah das Bild anders aus. In einer Teilgruppe von 149 Personen waren die Werte nur noch bei Alzheimer erhöht, nicht aber bei ALS oder bei den Kontrollpersonen. „Somit konnte unser Verfahren die beiden Erkrankungen in der untersuchten Gruppe besser unterscheiden“, sagt Abu-Rumeileh laut einer Mitteilung der Universitätsmedizin Halle.
Messbar wird die Verbesserung an einem Wert, mit dem Mediziner die Treffsicherheit eines Tests beschreiben. Er liegt zwischen 0,5 für reines Raten und 1 für eine fehlerfreie Unterscheidung. Bei der Frage Alzheimer oder ALS stieg dieser Wert für pTau217 von 0,73 auf 0,90. Am besten schnitt das Verhältnis aus hirneigenem Tau und hirneigenem pTau217 ab, mit einem Wert von 0,96. Bei der Unterscheidung zwischen Alzheimer und Kontrollpersonen brachte der Filterschritt dagegen keinen nennenswerten Vorteil. Das hatten die Forscher erwartet, denn bei Alzheimer stammt das gemessene Tau im Blut ohnehin überwiegend aus dem Gehirn.
Warum das Verfahren so klare Ergebnisse liefert, zeigten Analysen von Gewebeproben. Das Team untersuchte Proben aus dem Gehirn von 16 Verstorbenen, aus dem Rückenmark von 11 und aus Muskeln von 10 Personen mit einem Massenspektrometer. Dieses Gerät bestimmt Proteinbruchstücke anhand ihrer Masse und kann so die beiden Tau-Varianten eindeutig auseinanderhalten. Im Gehirn überwog das kleine, hirneigene Tau deutlich. Im Muskel war es umgekehrt, dort dominierte das große Tau, und zwar bei ALS-Patienten genauso wie bei den Kontrollpersonen. Das Rückenmark lag dazwischen.
Besonders aufschlussreich war der Blick auf das phosphorylierte Protein. Im Muskelgewebe fanden die Forscher ausschließlich die große Variante von pTau217, die hirneigene Form fehlte in allen Proben. Damit ist direkt belegt, dass die für den Test entscheidende Veränderung im Muskel nur am großen Tau auftritt. Da diese Verteilung bei Kranken wie Gesunden gleich war, sehen die Autoren darin eine Eigenschaft des Gewebes und keine Folge der ALS. Bei ALS werden durch den Abbau der Muskelfasern offenbar größere Mengen davon ins Blut freigesetzt. Dass sich Alzheimer im Gehirn ganz anders ankündigt, beschreibt auch eine Studie, nach der Alzheimer das Gehirn schon Jahre vor den ersten Ablagerungen verändert.
Die Bedeutung reicht über ALS hinaus. Nach Einschätzung der Autoren sind Erkrankungen der Muskeln und der Nerven außerhalb des Gehirns bei älteren Menschen häufig und bleiben oft unerkannt. Gerade in dieser Altersgruppe wird aber auch nach Alzheimer gesucht. Andere Forschergruppen haben zudem erhöhte pTau-Werte im Blut bei einer systemischen Amyloidose und bei einer erblichen Muskelerkrankung, der myotonen Dystrophie Typ 1, beschrieben. Auch dort stammt das Protein vermutlich aus dem Körpergewebe außerhalb des Gehirns. Hinzu kommen Hinweise der Gruppe aus Halle, dass Alterungsprozesse selbst die Freisetzung von pTau aus Muskeln beeinflussen könnten.
Die Forscher schlagen deshalb ein Vorgehen in zwei Stufen vor. Der herkömmliche pTau217-Test soll weiterhin als erster Test für alle Patienten mit Verdacht auf Alzheimer dienen. Ein klar negatives Ergebnis macht die Krankheit unwahrscheinlich, ein klar positives Ergebnis bei typischen Gedächtnisstörungen gilt ohne weitere Prüfung als verlässlich. Das aufwendigere Zwei-Schritt-Verfahren käme als Bestätigungstest hinzu, wenn eine Muskel- oder Nervenerkrankung das Ergebnis verfälschen könnte, wenn der Befund nicht zum Krankheitsbild passt, etwa bei jüngeren Patienten, oder wenn Studien besonders sicher ausgewählte Teilnehmer brauchen. „So ließen sich falsch-positive Befunde vermeiden und Betroffene zuverlässiger für die neuen Alzheimer-Therapien auswählen“, sagt Abu-Rumeileh.
Als allgemeiner Ersttest eignet sich das neue Verfahren nach Angaben der Autoren nicht. Es benötigt mehr Probenmaterial, zusätzliche Arbeitsschritte im Labor und ist bislang kaum verfügbar. Die Messung muss standardisiert und in größeren, unabhängigen Patientengruppen geprüft werden. Offen ist auch, wie stark einzelne Chargen der beschichteten Magnetkügelchen die Ergebnisse beeinflussen. Zudem haben die Forscher das große und das kleine pTau217 im Blut selbst noch nicht direkt mit dem Massenspektrometer bestimmt, ihre Schlüsse beruhen auf der Kombination aus Bluttests und Gewebeanalysen. Für neuere Messverfahren, die hirneigenes Tau ebenfalls gezielt erfassen sollen, halten die Autoren direkte Vergleichsstudien mit ihrem Ansatz für nötig.
Auch für die ALS-Forschung sind die Ergebnisse interessant. Künftig könnten Bluttests für die großen Tau-Formen helfen, Schäden an Muskeln und Nerven bei ALS einzuschätzen und den Krankheitsverlauf ohne belastende Eingriffe zu verfolgen. In der untersuchten ALS-Gruppe hing der mit dem herkömmlichen Test gemessene Wert für hirneigenes Tau bereits mit dem Tempo des Krankheitsverlaufs zusammen. Für die Alzheimer-Diagnostik zeigt die Arbeit vor allem, dass ein Bluttest nur so gut ist wie sein Wissen über die Herkunft des gemessenen Proteins. Wie früh sich ein erhöhtes Risiko im Blut abzeichnen kann, zeigte eine Untersuchung, nach der ein Bluttest ein erhöhtes Alzheimer-Risiko 14 Jahre vor der Diagnose anzeigt.
Nature Communications, Tau isoform mapping across tissues and biofluids reveals a signature distinguishing Alzheimer’s disease from amyotrophic lateral sclerosis; doi:10.1038/s41467-026-78390-3
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