Das Glioblastom gilt als der aggressivste Hirntumor überhaupt, und seit Jahrzehnten hat sich an der Prognose kaum etwas geändert. Forscher haben nun beschrieben, mit welchem Trick die Tumorzellen eine körpereigene Notbremse ausschalten. In vorklinischen Modellen verhinderte das gezielte Abschalten eines einzigen Eiweißes, dass sich überhaupt Tumoren bildeten. Der Ansatz zielt dabei nicht auf ein neues Medikament, sondern darauf, die vorhandenen Therapien wirksamer zu machen.
Ein Glioblastom wächst diffus in das umliegende Hirngewebe hinein, weshalb es sich chirurgisch nie vollständig entfernen lässt. Die Standardbehandlung besteht aus einer möglichst weitgehenden Operation, gefolgt von Bestrahlung und einer Chemotherapie mit dem Wirkstoff Temozolomid. Trotz dieses intensiven Vorgehens kehrt der Tumor fast immer zurück, und die mittlere Überlebenszeit liegt bei etwa 15 Monaten. Der Grund liegt in der bemerkenswerten Anpassungsfähigkeit der Tumorzellen: Sie überstehen Angriffe, die andere Krebszellen zuverlässig töten, weil sie ihre Reparaturmechanismen hochfahren und Signalwege umbauen, die eigentlich den Zelltod auslösen sollten. Zahlreiche klinische Studien mit neuen Wirkstoffen scheiterten in den vergangenen Jahren genau an dieser Widerstandsfähigkeit.
Ein Team des Krebszentrums der Ohio State University um Arnab Chakravarti und Kamalakannan Palanichamy verfolgte deshalb eine andere Strategie. Statt nach einem Ersatz für Bestrahlung und Chemotherapie zu suchen, nahmen die Forscher jenen Schutzmechanismus ins Visier, der die vorhandenen Behandlungen ins Leere laufen lässt. Im Mittelpunkt steht dabei ein Enzym mit dem Kürzel PP2A, eine sogenannte Phosphatase. Sie wirkt in gesunden Zellen wie eine Bremse, indem sie Signale abschaltet, die Wachstum, Überleben und Reparatur nach Schäden steuern. In vielen Krebsarten ist diese Bremse außer Kraft gesetzt, was den Zellen erlaubt, ungebremst weiterzuwachsen und Behandlungen zu überstehen.
Die Untersuchung zeigt, wie das Glioblastom diese Bremse löst. Die Tumorzellen setzen dafür gleich drei Eiweiße ein, die in der Fachsprache ANP32A, CIP2A und SET heißen und die Aktivität von PP2A unterdrücken. Als das Team diese Eiweiße in Zellkulturen und Tiermodellen ausschaltete, überlebten deutlich weniger Tumorzellen, und die verbliebenen reagierten empfindlicher auf Bestrahlung. Besonders auffällig verhielt sich dabei SET: Unter allen untersuchten Eiweißen hatte dessen Unterdrückung die stärkste Wirkung, denn in den vorklinischen Modellen bildeten sich anschließend gar keine Tumoren mehr. Die Ergebnisse hat die Arbeitsgruppe in der Fachzeitschrift Cancer Letters veröffentlicht.
Der strategische Kern des Ansatzes liegt in der Kombination. Bestrahlung und Chemotherapie schädigen das Erbgut der Tumorzellen, doch diese reparieren die Schäden mithilfe genau jener Signalwege, die PP2A normalerweise dämpfen würde. Wird die Bremse wiederhergestellt, verlieren die Zellen einen Teil ihrer Reparaturfähigkeit und werden für die vorhandenen Therapien angreifbar. Nach Einschätzung von Chakravarti eröffnet das einen klaren Prüfpfad, um zu testen, ob sich Bestrahlung und Chemotherapie bei Patienten dadurch wirksamer machen lassen. Ähnlich funktioniert die Suche nach Angriffspunkten bei anderen schwer behandelbaren Tumoren, etwa wenn ein neuer Wirkstoff bislang unbehandelbaren Lungenkrebs bremst.
An dieser Stelle ist Nüchternheit geboten. Sämtliche Ergebnisse stammen aus Zellkulturen und Tiermodellen, und zwischen einem Befund im Labor und einer wirksamen Behandlung liegen in der Onkologie regelmäßig zehn oder mehr Jahre, in denen die meisten Kandidaten scheitern. Hinzu kommt eine spezifische Hürde: Ein Wirkstoff gegen Hirntumoren muss die Blut-Hirn-Schranke überwinden, jene Barriere, die das Gehirn vor Fremdstoffen schützt und an der zahlreiche vielversprechende Substanzen gescheitert sind. Zudem sind die genannten Eiweiße auch in gesunden Zellen aktiv, weshalb sich die Frage nach Nebenwirkungen erst in Sicherheitsstudien beantworten lässt. Die Autoren formulieren ihr Ergebnis deshalb ausdrücklich als Signalweg, der klinisch geprüft werden muss.
Das Glioblastom ist gerade wegen seiner Aussichtslosigkeit zu einem der am intensivsten beforschten Tumoren geworden. Neben molekularen Ansätzen wie diesem laufen Untersuchungen zu Immuntherapien, zu Viren, die gezielt Tumorzellen befallen, zu Wechselfeldtherapien und zu Substanzen, die den Stoffwechsel der Zellen angreifen, etwa ein Kupferkomplex mit ungewöhnlich starker Wirkung im Labor. Gefördert wurde die aktuelle Arbeit von den amerikanischen Gesundheitsinstituten und dem nationalen Krebsinstitut. Ob aus dem beschriebenen Angriffspunkt eine Behandlung wird, entscheidet sich erst in klinischen Studien. Was die Arbeit bereits jetzt liefert, ist eine Erklärung dafür, warum dieser Tumor so hartnäckig überlebt.
Cancer Letters, Targeting PP2A inhibitors ANP32A, CIP2A and SET in glioblastoma; doi:10.1016/j.canlet.2026.218325