Ein Wirkstoff auf Kupferbasis nutzt einen erst 2022 beschriebenen Zelltod, um Tumorzellen von innen heraus zu überlasten. In Laborversuchen erwies sich der Komplex als deutlich schlagkräftiger als etablierte Platin-Derivate, wirkte zunächst jedoch auch auf gesundes Gewebe. Ein Team der Ruhr-Universität Bochum verpackte den Wirkstoff deshalb in Nanopartikel von wenigen hundert Nanometern Größe, die sich im Tumorgewebe anreichern. Erst ein gezielter Lichtimpuls setzt die eigentliche Substanz frei und begrenzt den Angriff auf die entartete Region.
Der programmierte Zelltod umfasst mehrere streng regulierte Prozesse, mit denen der Organismus beschädigte oder gefährliche Zellen entfernt. Neben der klassischen Apoptose und der eisenabhängigen Ferroptose rückt seit Kurzem ein weiterer Mechanismus in den Fokus der Krebsforschung, die Cuproptose. Fachleute beschreiben damit eine Form des Zelltods, die durch einen Überschuss des Spurenelements Kupfer ausgelöst wird. Kupfer erfüllt im Körper wichtige Aufgaben, etwa bei der Energiegewinnung und bei enzymatischen Reaktionen, wirkt in zu hoher Konzentration innerhalb einer Zelle jedoch toxisch. Gerät das feine Gleichgewicht aus der Balance, bindet das Metall an bestimmte Proteine der Mitochondrien, die für den Energiestoffwechsel zuständig sind. Diese Eiweiße verklumpen, die Zelle gerät unter massiven Stress und geht schließlich zugrunde. Genau dieser bislang wenig genutzte Weg eröffnet neue Ansätze gegen schwer behandelbare Tumoren.
Die etablierte Chemotherapie stößt bei vielen Tumorarten an Grenzen, weil Krebszellen im Verlauf einer Behandlung Resistenzen ausbilden und Wirkstoffe aus ihrem Inneren heraustransportieren. Häufig kommen dabei Platin-Derivate zum Einsatz, die zwar wirksam sind, aber auch gesundes Gewebe schädigen und erhebliche Nebenwirkungen verursachen. Ein alternativer Angriffspunkt liegt im gestörten Stoffwechsel entarteter Zellen, die sich schnell teilen, viel Energie verbrauchen und dabei auffällig große Mengen an Kupfer aufnehmen. Diese Besonderheit macht das Metall zu einem interessanten Werkzeug, denn ein gezielt gesetzter Kupferüberschuss trifft vor allem jene Zellen, die ohnehin am Rand ihrer Belastbarkeit arbeiten. Wie sich Kupfer in Organismen und Lagerstätten verhält, beschäftigt die Wissenschaft seit Langem, weshalb ein Blick auf die vielfältige Rolle von Kupfer hilft, den therapeutischen Ansatz einzuordnen. Auf dieser Grundlage setzt die neue Bochumer Arbeit an.
Die Cuproptose unterscheidet sich grundlegend von bekannten Formen des Zelltods, weil nicht die Erbsubstanz oder die Zellteilung im Zentrum stehen, sondern die Energiefabriken der Zelle. Bindet überschüssiges Kupfer an schwefelhaltige Proteine im Inneren der Mitochondrien, verklumpen diese und der Energiestoffwechsel bricht zusammen. Für Krebszellen ist das besonders gefährlich, da sie durch ihren gesteigerten Umsatz von vornherein mehr Kupfer einlagern als gesundes Gewebe. Das Team um Johannes Karges hat diesen Mechanismus gezielt ausgenutzt, wie die Forschenden in einer Mitteilung der Ruhr-Universität Bochum zum neuen Wirkstoff erläutern, und einen Komplex entworfen, der die Cuproptose zuverlässig auslöst. Der Ansatz zielt damit nicht auf die Vermehrung der Zellen, sondern auf ihre grundlegende Energieversorgung, was ihn auch gegen Tumoren interessant macht, die gegenüber herkömmlicher Chemotherapie bereits unempfindlich geworden sind.
In Zellversuchen zeigte der neue Kupferkomplex gegen Krebs eine bemerkenswerte Schlagkraft und wirkte rund hundertmal stärker als klinisch gebräuchliche Platin-Derivate. Damit stellt er einen Wirkstoff dar, der bereits in geringer Dosis ausreicht, um entartete Zellen in den Untergang zu treiben. Der Preis für diese Wucht war zunächst mangelnde Selektivität, denn die Substanz griff im Reagenzglas auch gesunde Zellen an. Vergleichbare Zielkonflikte kennt die Krebsforschung von anderen metallbasierten Ansätzen, etwa von den bereits erprobten Platin-Nanopartikeln gegen Leberkrebs, bei denen ebenfalls die genaue Steuerung des Wirkorts über Erfolg und Verträglichkeit entscheidet. Um das Problem zu lösen, verband das Bochumer Team den aggressiven Kern mit einer schützenden Hülle, die den Wirkstoff so lange zurückhält, bis ein äußeres Signal ihn freigibt. Erst diese Kombination macht die hohe Wirksamkeit medizinisch nutzbar.
Der eigentliche Kupferkomplex steckt in polymeren Nanopartikeln, die aufgrund des gesteigerten Stoffwechsels bevorzugt im Tumorgewebe zurückgehalten werden. Die Polymerhülle verhindert, dass der Wirkstoff vorzeitig freigesetzt wird, solange kein Auslöser einwirkt. Erst durch eine gezielte Lichtaktivierung wird eine spezifische Bindung im Trägermaterial gespalten, woraufhin sich die Partikel auflösen und den Kupferkomplex lokal entladen. Dieses Prinzip der lichtgesteuerten Behandlung verfolgen auch andere Gruppen, etwa mit einer Lichttherapie gegen Hautkrebszellen, die gesundes Gewebe schont. Details zur Synthese und zu den biologischen Tests haben die Forschenden in der Fachzeitschrift Advanced Functional Materials dokumentiert, wo die photoaktivierbare Strategie und ihre Wirkung auf resistente Tumorzellen beschrieben werden. Noch handelt es sich um Grundlagenforschung an Zellkulturen, ein direkter Einsatz am Menschen steht also aus, doch die Verbindung aus Cuproptose und präziser Lichtsteuerung gilt als vielversprechender Baustein künftiger Behandlungen.
Advanced Functional Materials, Light Activated Induction of Cuproptosis in Resistant Cancer Cells Using Polymeric BODIPY Nanoparticles for Photoactivated Chemotherapy; doi:10.1002/adfm.202531605