Dennis L.
Eine bestimmte Form von Lungenkrebs galt bislang als nicht gezielt behandelbar, weil sich die zugrunde liegende KRAS-Mutation medikamentös kaum angreifen ließ. Ein Forschungsteam der Universität Manchester hat nun gemeinsam mit einem Biotechunternehmen einen neuen Wirkstoff getestet, der genau diese Lücke schließen soll. In präklinischen Modellen zeigte sich dabei ein Effekt, der die Krebszellen an einer unerwarteten Stelle trifft. Besonders eine Kombination mit einem seit Langem etablierten Verfahren sorgte für deutliche Reaktionen. Die Ergebnisse gelten als möglicher Startpunkt für eine neue zielgerichtete Therapie.
Lungenkrebs zählt weltweit zu den häufigsten und tödlichsten Krebserkrankungen, und in Deutschland erkranken jedes Jahr rund 57.500 Menschen neu daran. Den größten Anteil macht der nicht-kleinzellige Lungenkrebs aus, der etwa 85 Prozent aller Fälle umfasst. Ein zentraler Treiber dieser Tumoren ist das KRAS-Gen, das im gesunden Zustand wie ein molekularer Schalter zwischen einem aktiven und einem inaktiven Zustand wechselt und so die Zellteilung steuert. Kommt es zu einer KRAS-Mutation, kann das zugehörige Protein dauerhaft aktiv bleiben und ununterbrochen Wachstumssignale aussenden. Die Folge ist ein unkontrolliertes Tumorwachstum, das über Jahre hinweg schwer zu bremsen war, weil sich das KRAS-Protein lange als kaum angreifbares Ziel für Medikamente erwies. Erst die jüngste Wirkstoffforschung hat begonnen, einzelne Varianten dieser Mutation gezielt auszuschalten.
Der Ansatz dahinter gehört zur sogenannten Präzisionsonkologie, bei der eine Behandlung nicht mehr allein am betroffenen Organ ausgerichtet wird, sondern an der genauen genetischen Beschaffenheit eines Tumors. Für die häufige Variante KRAS-G12C stehen bereits zielgerichtete Medikamente zur Verfügung, die das Signal des mutierten Proteins unterbrechen. Für andere Untergruppen der KRAS-Mutation fehlten solche Optionen jedoch lange, weil sie sich biochemisch anders verhalten und schwerer zu blockieren sind. Neben Tabakrauch als bekanntem Auslöser rücken deshalb zunehmend molekulare Risikofaktoren für Lungenkrebs in den Blick der Forschung, die erklären, warum manche Tumoren besonders aggressiv wachsen. Genau an dieser Lücke setzt eine neue Untersuchung aus Großbritannien an, die eine bislang kaum behandelbare Form dieser Erkrankung in den Mittelpunkt stellt und einen möglichen Weg zu einer gezielten Therapie aufzeigt.
Die neuen Ergebnisse betreffen eine seltenere Untergruppe der KRAS-Mutation, die sogenannten KRAS-Codon-13-Mutationen, zu denen die Variante KRAS-G13C gehört. Für sich genommen gilt diese Veränderung als vergleichsweise schwache Form der Mutation. Das Forschungsteam der Universität Manchester beobachtete jedoch, dass sie häufig gemeinsam mit weiteren genetischen Veränderungen auftritt, darunter Mutationen in den Genen BRAF, NF1, STK11 und KEAP1. Im Zusammenspiel treiben diese Begleitmutationen die Entstehung von Tumoren voran und lassen den Krebs schnell wachsen und streuen. Damit erklärt sich, warum Betroffene mit dieser genetischen Signatur bislang eine besonders ungünstige Prognose hatten. Genetische Analysen zeigen zudem, warum auch Nichtraucher an Lungenkrebs erkranken, obwohl sie nie Tabakrauch ausgesetzt waren, denn viele dieser Tumoren entstehen durch körpereigene Veränderungen im Erbgut. Erst das genaue Verständnis dieser Mutationsmuster machte den nun vorgestellten Behandlungsansatz überhaupt möglich.
Gemeinsam mit dem US-amerikanischen Biotechunternehmen Revolution Medicines untersuchten die Forscher den experimentellen Wirkstoff RMC-8839, einen selektiven KRAS-G13C-Inhibitor. Er ist so konstruiert, dass er gezielt Tumoren mit einer KRAS-G13C-Mutation angreift und jene Signale abschaltet, die den Krebszellen den Befehl zum Wachsen geben. Wie das Team um Colin Lindsay in der Fachzeitschrift Cancer Discovery berichtet, blockierte der Wirkstoff in präklinischen Laborversuchen die Aktivierung von KRAS-G13C und senkte das Tumorwachstum deutlich. Untersucht wurde dabei ein nicht-kleinzelliger Lungenkrebs mit genau dieser Mutation, sowohl in Zellmodellen als auch in fortgeschrittenen Tumormodellen. Der Wirkstoff befindet sich bislang in der vorklinischen Entwicklung und wurde noch nicht an Patienten erprobt. Die Daten liefern jedoch einen belastbaren Hinweis darauf, dass sich auch diese schwer zugängliche KRAS-Variante grundsätzlich pharmakologisch ausschalten lässt.
Als besonders überraschend werten die Wissenschaftler eine zweite Beobachtung. Tumoren mit der KRAS-G13C-Mutation reagierten ungewöhnlich empfindlich auf eine Chemotherapie. In Kombination mit dem Chemotherapeutikum Docetaxel erzielte RMC-8839 in den Krebsmodellen eine ausgeprägte Wirkung gegen den Tumor und ließ die Geschwulste stark schrumpfen oder ganz verschwinden. Nach Schätzungen des Teams könnten weltweit jährlich etwa 11.400 Patienten von einem solchen Ansatz profitieren, bei denen die Erkrankung durch KRAS-Codon-13-Mutationen ausgelöst wird. Als nächster Schritt sind klinische Studien geplant, die prüfen sollen, ob sich die Ergebnisse auf reale Patienten übertragen lassen. Da der Ansatz auf einem bereits verfügbaren Chemotherapeutikum aufbaut, könnte der Weg vom Labor in die klinische Prüfung nach Einschätzung der Beteiligten vergleichsweise zügig verlaufen. Bestätigen sich die Befunde am Menschen, wäre dies ein weiterer Baustein der Präzisionsonkologie gegen einen bislang kaum behandelbaren Lungenkrebs.
Cancer Discovery, Targeting KRAS codon 13 mutations; doi:10.1158/2159-8290.CD-25-0884