Mit zunehmendem Alter verlieren Eizellen an den Ankerpunkten ihrer Chromosomen wichtige Proteine. Das haben Forscher der Yale University, des Institut Curie in Paris und der University of Virginia an Eizellen von Mäusen gezeigt. Fehlt dieser Halt, ordnen sich die Chromosomen bei der Teilung falsch an und bleiben zurück, die Eizelle erhält dann leicht eine falsche Zahl an Chromosomen. Solche Fehler gelten als Hauptgrund dafür, dass die Fruchtbarkeit von Frauen ab etwa 35 Jahren sinkt und Fehlgeburten häufiger werden. Ein zusätzlich eingeschleustes Protein konnte den Schaden in den Versuchen teilweise beheben.
Bevor aus einer Eizelle und einem Spermium ein Embryo entstehen kann, muss die Eizelle ihren doppelten Chromosomensatz halbieren. Nur so ergibt die Verschmelzung mit dem Spermium wieder die richtige Zahl von 46 Chromosomen. Bei dieser besonderen Zellteilung, der Meiose, zieht ein spindelförmiges Gerüst aus feinen Eiweißfasern, den Mikrotubuli, die Chromosomen auseinander. Gelingt das nicht sauber, trägt die Eizelle ein Chromosom zu viel oder zu wenig. Mediziner sprechen dann von einer Aneuploidie.
Solche Fehler sind keine Seltenheit. Nach Angaben der Autoren gehen fast 35 Prozent aller Fehlgeburten auf Embryonen mit einer falschen Chromosomenzahl zurück. Weniger als fünf Prozent der Chromosomenstörungen in Schwangerschaften entstehen dabei in den Spermien, der weitaus größte Teil in der Eizelle. Ist ein solcher Embryo lebensfähig, kann daraus etwa ein Kind mit Down-Syndrom oder Turner-Syndrom werden. Wie die Yale University in ihrer Mitteilung zur neuen Studie betont, steigt das Risiko für Eizellen mit falscher Chromosomenzahl ab etwa 35 Jahren steil an.
Eine Ursache dafür ist seit Jahren bekannt. Ein ringförmiger Eiweißkomplex namens Cohesin hält die Hälften jedes Chromosoms zusammen, bis sie getrennt werden sollen. Dieser molekulare Klebstoff wird im Laufe des Lebens schwächer. Weil Eizellen bereits vor der Geburt angelegt werden und oft Jahrzehnte im Eierstock ruhen, müssen sie ihre Bauteile außergewöhnlich lange erhalten. Viele Forscher vermuteten jedoch, dass der nachlassende Klebstoff allein nicht alle Fehler erklärt.
Das Team um den Zellbiologen Binyam Mogessie hat deshalb eine zweite Schwachstelle untersucht: die Zentromere. Das sind die eingeschnürten Stellen der Chromosomen, an denen die Fasern der Teilungsspindel ansetzen. Sie funktionieren wie ein Anker, an dem die Spindel ziehen kann. Ihre Stärke hängt von bestimmten Proteinen ab. Das Protein CENP-A markiert, wo das Zentromer sitzt, und bildet die Grundlage, auf der das Protein CENP-C aufbaut. CENP-C wiederum verbindet das Chromosom mit den Strukturen, die die Spindelfasern festhalten. Ein drittes Protein, CENP-B, bindet direkt an das Erbgut des Zentromers.
Für ihre im Fachjournal Journal of Cell Biology veröffentlichte Studie verglichen die Forscher Eizellen von jungen Mäusen im Alter von acht bis zwölf Wochen mit Eizellen von 50 Wochen alten Tieren, die sich dem Ende ihrer Fruchtbarkeit nähern. Wie erwartet, verloren die Eizellen der älteren Tiere häufiger Chromosomen, und die Hälften ihrer Chromosomen hielten schlechter zusammen. Mit Färbungen unter dem Mikroskop maßen die Forscher anschließend die Menge der Ankerproteine. In den gealterten Eizellen saßen deutlich weniger CENP-A und CENP-C an den Zentromeren. Der Rückgang betraf alle Chromosomen gleichermaßen und nicht nur einzelne.
Auch das Spindelgerüst selbst wirkte in den alten Eizellen weniger geordnet. Mit einer Elektronentomografie, die Zellstrukturen in drei Dimensionen sichtbar macht, rekonstruierten die Forscher die Spindeln von drei jungen und zwei alten Eizellen. In den alten Eizellen verliefen die Fasern stärker kreuz und quer: Ihr mittlerer Winkel zur Längsachse der Spindel lag bei 26 statt 15 Grad. Die Zahl der Fasern war dagegen nicht geringer. Die Autoren weisen selbst darauf hin, dass dieser Teil der Studie auf sehr wenigen Zellen beruht und noch bestätigt werden muss.
Ob der Verlust der Ankerproteine tatsächlich Fehler verursacht, prüften die Forscher in einem gezielten Experiment an jungen Eizellen. Mit einer Methode namens Trim-Away bauten sie CENP-A innerhalb weniger Stunden ab, und zwar je nach verwendetem Antikörper um 76 bis 84 Prozent. Damit ahmten sie nach, was bei der natürlichen Alterung über Monate geschieht. Gleichzeitig filmten sie die Teilung der Zellen mit hochauflösender Lebendmikroskopie.
Das Ergebnis war deutlich. In den Kontroll-Eizellen ordneten sich die Chromosomen etwa anderthalb Stunden nach Beginn der Teilung sauber in der Mitte der Spindel an. Ohne CENP-A blieben sie verstreut, selbst nach zweieinhalb Stunden. 85 Prozent dieser Eizellen hatten falsch ausgerichtete Chromosomen, in der Kontrollgruppe keine einzige. Bei 16 von 23 behandelten Eizellen blieben bei der Trennung zudem Chromosomen zurück, während sich die übrigen bereits zu den Polen bewegten. Gerade solche Nachzügler können am Ende in der falschen Zelle landen.
Bemerkenswert ist, dass die Menge des Klebstoffs Cohesin in diesen Eizellen unverändert blieb. Die Fehler entstanden also unabhängig vom bereits bekannten Alterungsmechanismus. Der Abbau von CENP-A halbierte allerdings die Menge an CENP-C an den Zentromeren. Das deutete darauf hin, dass vor allem der Verlust dieses Verbindungsproteins die Chromosomen ihren Halt kostet. In gewöhnlichen Körperzellen führt ein plötzlicher Verlust von CENP-A übrigens nicht sofort zu Teilungsfehlern. Eizellen reagieren hier offenbar deutlich empfindlicher.
Im nächsten Schritt versuchten die Forscher, den Schaden zu reparieren. Sie schleusten den Bauplan für CENP-C in Form von Boten-RNA in die Eizellen ein, die daraus das Protein herstellten. In Eizellen ohne CENP-A stieg die Menge an CENP-C an den Zentromeren dadurch von etwa einem Viertel auf rund zwei Drittel des normalen Werts. Die Chromosomen verhielten sich danach deutlich besser: Sie streuten weniger, nur noch weniger als 20 Prozent der Eizellen hatten falsch ausgerichtete Chromosomen, und es blieben seltener Chromosomen bei der Trennung zurück.
Dieser Effekt hing vom dritten Protein CENP-B ab. Das zusätzliche CENP-C half nur, wenn auch CENP-B vorhanden war. Bei Eizellen von Mäusen ohne CENP-B lagerte es sich deutlich schlechter an den Zentromeren an. Die drei Proteine arbeiten also zusammen, um den Anker stabil zu halten. Schließlich gaben die Forscher CENP-C auch in Eizellen der älteren Mäuse. Auch dort ordneten sich die Chromosomen anschließend besser in der Mitte der Spindel an. „Indem wir einen bisher unbekannten Faktor für Chromosomenfehler identifiziert haben, eröffnen unsere Ergebnisse eine Richtung für die Forschung zum Erhalt der Eizellqualität und zur Verbesserung der künstlichen Befruchtung“, sagt Mogessie.
Für Frauen, die erst spät Kinder bekommen möchten, ist die Studie vor allem ein Baustein zum Verständnis. Sie zeigt, dass die Eizellqualität nicht an einer einzigen Schwachstelle scheitert, sondern an mehreren gleichzeitig: am nachlassenden Klebstoff zwischen den Chromosomenhälften, an schwächeren Zentromeren und an einem unordentlicheren Spindelgerüst. Mogessie hofft, dass künftige Behandlungen mehrere dieser Ursachen zugleich angehen könnten, um Chromosomenfehler zu verringern und die Chancen auf eine gesunde Schwangerschaft zu erhöhen. Schon frühere Arbeiten hatten nach Wegen gesucht, menschliche Eizellen gezielt zu verjüngen.
Bis zu einer Anwendung ist es allerdings ein weiter Weg. Alle Versuche fanden an Eizellen von Mäusen statt, die im Labor gereift wurden. Ob menschliche Eizellen im Alter in gleichem Maß Ankerproteine verlieren und ob zusätzliches CENP-C dort ähnlich wirkt, ist offen. Die Rettung gelang zudem nur teilweise. Die Teilung lief auch mit zusätzlichem CENP-C schneller ab als normal, was auf eine weiter gestörte Kontrolle der Zellteilung hindeutet. Ob aus so behandelten Eizellen gesunde Embryonen und Nachkommen entstehen würden, ist damit noch nicht geklärt. Mogessie und sein Kollege Daniele Fachinetti vom Institut Curie haben außerdem eine vorläufige Patentanmeldung für die Gabe von CENP-C an Eizellen eingereicht, wie sie in der Studie offenlegen.
Chromosomenfehler sind nur ein Teil des Bildes. Auch andere Faktoren beeinflussen, ob eine Schwangerschaft gelingt, etwa die Gebärmutter und ihr Umfeld. So hatten Forscher zuletzt Hinweise gefunden, dass der Erfolg einer künstlichen Befruchtung offenbar von zwei Bakterien abhängt. Für die Medizin bleibt die Frage zentral, warum so viele frühe Schwangerschaften enden, und auch hier gab es bereits Fortschritte bei der Suche nach den Ursachen vieler Fehlgeburten.
„Die fruchtbare Lebensphase auch nur um einige Jahre gesund zu verlängern, könnte Menschen mehr Freiheit bei der Entscheidung geben, ob und wann sie Kinder bekommen“, sagt Mogessie. Das Zeitfenster schließe sich oft gerade dann, wenn viele Frauen ihre berufliche Laufbahn aufbauen oder auf die passenden Umstände für eine Familie warten. Die Ursachen der Fortpflanzungsalterung auf Zellebene zu verstehen, sei dafür eine Voraussetzung.
Journal of Cell Biology, Declining centromere strength compromises meiotic chromosome segregation in aging oocytes; doi:10.1083/jcb.202606132
Yale University, New study reveals how egg quality declines with reproductive age
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