Dennis L.
Fehlgeburten stellen für viele Paare eine große emotionale Belastung dar und ihre Ursachen sind bislang nur teilweise geklärt. Eine aktuelle wissenschaftliche Untersuchung liefert nun detaillierte Hinweise darauf dass erbliche Varianten im Erbgut der Mutter das Risiko für Chromosomenfehler in den Embryonen deutlich beeinflussen können. Die groß angelegte Analyse von Daten aus der In-vitro-Fertilisation zeigt präzise molekulare Mechanismen während der Eizellbildung auf und erklärt warum das Risiko einer Fehlgeburt individuell variiert ohne dabei allein vom Alter der Mutter abzuhängen.
Etwa 15 Prozent aller klinisch erkannten Schwangerschaften enden in einer Fehlgeburt wobei die tatsächliche Häufigkeit noch deutlich höher liegt da viele sehr frühe Verluste unbemerkt bleiben. Die Hauptursache sind Aneuploidien also Abweichungen von der normalen Chromosomenzahl von 46 in den Zellen des Embryos. Diese Fehler treten vor allem während der Meiose in der weiblichen Keimzellentwicklung auf bei der homologe Chromosomen paarweise angeordnet und durch Rekombination miteinander verbunden werden müssen. Der Zusammenhalt der Chromatiden wird dabei durch Proteinkomplexe wie Cohesin gewährleistet dessen Funktion mit zunehmendem Alter der Frau nachlässt weil die Eizellen seit der Fetalzeit in einer Ruhephase verharren. Dennoch bleibt ein erheblicher Teil des Risikos unerklärt und Forscher haben daher nach weiteren genetischen Faktoren gesucht die bereits bei der Geburt der Mutter festgelegt sind und die Stabilität der Chromosomenverteilung modulieren. Solche Varianten können die Anzahl der Crossovers zwischen den Chromosomen verringern und dadurch die Wahrscheinlichkeit für Fehlverteilungen bei der späteren Zellteilung erhöhen. Dies führt zu Embryonen die oft nicht lebensfähig sind und vor der Implantation oder in den ersten Wochen der Schwangerschaft verloren gehen. Die Erkenntnisse beruhen auf hochauflösenden genetischen Analysen und passen zu langjährigen Befunden aus Modellorganismen was die Plausibilität des Befundes unterstreicht. Insgesamt verdeutlichen sie wie die genetische Ausstattung der Mutter die Erfolgschancen einer Schwangerschaft von Beginn an mitbestimmt und warum Fehlgeburten in manchen Familien gehäuft auftreten ohne dass äußere Einflüsse allein dafür verantwortlich wären.
Die groß angelegte Studie wertete genetische Daten von fast 140000 Embryonen aus die im Rahmen der In-vitro-Fertilisation erzeugt wurden sowie von knapp 23000 Elternpaaren aus. Dabei identifizierten die Wissenschaftler der Johns Hopkins University mehrere häufig vorkommende Varianten in Genen die für die Meiose entscheidend sind. Besonders hervorzuheben ist das Gen SMC1B das für einen Bestandteil des ringförmigen Cohesin-Komplexes kodiert und dessen reduzierte Expression durch eine gängige Haplotyp-Variante zu weniger Rekombination und höherer Rate an mütterlichen Aneuploidien führt. Wie die Nature-Studie zu Meiose-Genen zeigt trägt jede Risiko-Allele bei einer 40-jährigen Frau zu einem zusätzlichen Risiko von etwa 1,65 Prozent bei. Weitere beteiligte Gene sind C14orf39 CCNB1IP1 und RNF212 die ebenfalls die Rekombination und den Chromosomenzusammenhalt regulieren. Die Analysen nutzten SNP-Microarrays und ein spezielles Hidden-Markov-Modell um Crossovers und Aneuploidien präzise zu kartieren was insgesamt über 92000 aneuploide Chromosomen und fast 3,8 Millionen Rekombinationsereignisse umfasste. Dieser Ansatz ermöglichte es erstmals kausale Zusammenhänge zwischen mütterlicher DNA und dem Risiko nicht lebensfähiger Embryonen in solch hoher Auflösung nachzuweisen. Die Ergebnisse bestätigen dass die genetischen Varianten unabhängig vom Alter wirken und bereits in der Fetalzeit der Mutter angelegt sind wenn die Meiose beginnt. Damit erklären sie einen Teil der natürlichen Variation im Fehlgeburtsrisiko zwischen Frauen und passen exakt zu experimentellen Daten aus Mäusen und Würmern wo entsprechende Genstörungen zu Infertilität oder massiven Chromosomenfehlern führen. Die niedrige SNP-Heritabilität von nur etwa 0,023 weist jedoch darauf hin dass seltene Varianten und Umweltfaktoren ebenfalls eine Rolle spielen.
Wie bereits ein früherer Beitrag zu Ursachen für unerklärliche Fehlgeburten zeigt bleiben viele Fälle weiterhin komplex und erfordern eine ganzheitliche Betrachtung. Die neue Studie ergänzt diese Erkenntnisse um präzise molekulare Mechanismen und unterstreicht die Bedeutung der grundlegenden genetischen Ausstattung für den Erfolg einer Schwangerschaft.
Die transparent dargestellten Messverfahren mit statistischer Kontrolle für mütterliches Alter und Überdispersion ermöglichen eine robuste Interpretation der Befunde. Unsicherheiten bestehen bei der exakten Quantifizierung des Beitrags zu allen Fehlgeburten doch der Effekt auf mütterliche meiotische Aneuploidien ist hochsignifikant und altersabhängig verstärkt. Dies hat direkte Relevanz für die Präimplantationsdiagnostik bei der In-vitro-Fertilisation wo Embryonen bereits auf Chromosomenzahl geprüft werden. Langfristig könnten gezielte Untersuchungen der relevanten Genvarianten helfen individuelle Risikoprofile zu erstellen und Paare besser zu beraten. Die Ergebnisse öffnen zudem Türen für zukünftige Forschungen zu pharmakologischen Ansätzen die die Stabilität des Cohesin-Komplexes oder die Rekombinationsrate in der Meiose verbessern könnten ohne dabei die natürliche genetische Vielfalt zu beeinträchtigen. Insgesamt vertiefen sie das Verständnis der frühesten Stadien der menschlichen Entwicklung und zeigen wie feine genetische Unterschiede große Auswirkungen auf die Fortpflanzung haben können. Die Studie unterstreicht damit die Notwendigkeit interdisziplinärer Ansätze in der Reproduktionsgenetik die sowohl molekulare als auch klinische Aspekte berücksichtigen.
Die Befunde passen zu bekannten Mustern der Reproduktionsbiologie und erklären warum das Fehlgeburtsrisiko trotz aller Fortschritte in der Medizin weiterhin hoch bleibt. Durch die Kombination aus großen Datensätzen und präziser Bioinformatik konnten Zusammenhänge nachgewiesen werden die zuvor nur in Tiermodellen beobachtet wurden. Dies stärkt das Vertrauen in die Übertragbarkeit solcher Modelle auf den Menschen und motiviert weitere Studien zu seltenen Varianten oder epigenetischen Modifikationen. Für betroffene Paare bedeutet dies dass Fehlgeburten oft keine individuellen Fehler sondern biologische Wahrscheinlichkeiten darstellen was den Umgang mit dem Thema erleichtern kann. Die transparente Methodik mit öffentlich zugänglichen Datenquellen ermöglicht zudem Nachfolgeuntersuchungen und Meta-Analysen. Insgesamt markiert die Arbeit einen wichtigen Schritt hin zu einer personalisierten Fruchtbarkeitsmedizin die genetische Risiken frühzeitig berücksichtigt.
Nature, Common variation in meiosis genes shapes human recombination and aneuploidy; doi:10.1038/s41586-025-09964-2
