Wer unter Schlafapnoe leidet, wacht nachts oft hunderte Male kurz auf, ohne es zu merken, und kommt kaum noch in den Tiefschlaf. Forschende aus Shanghai haben nun bei Mäusen eine Gruppe von Nervenzellen im Hirnstamm entdeckt, die bei steigendem Kohlendioxid im Blut Alarm schlägt. Diese Zellen reißen die Tiere aus dem Schlaf und machen den anschließenden Schlaf flacher. Der wichtigste Bote ist dabei nicht ein Stresshormon, sondern der Botenstoff Glutamat. Ob sich daraus eine Behandlung für Patienten ableiten lässt, ist noch offen.
Die obstruktive Schlafapnoe ist die häufigste schlafbezogene Atmungsstörung. Während des Schlafs erschlaffen die Muskeln im Rachen, die oberen Atemwege fallen teilweise oder ganz zusammen, und die Atmung setzt für einige Sekunden aus. In dieser Zeit sinkt der Sauerstoffgehalt im Blut, während sich Kohlendioxid anreichert. Das Gehirn reagiert mit einem kurzen Aufwachen, der Atemweg öffnet sich wieder, und das Spiel beginnt von vorn. Nach einer viel zitierten Hochrechnung im Fachjournal The Lancet Respiratory Medicine sind weltweit rund 936 Millionen Erwachsene zwischen 30 und 69 Jahren betroffen, etwa 425 Millionen davon in mittelschwerer bis schwerer Form. Viele Betroffene schnarchen laut, fühlen sich tagsüber erschöpft und haben ein erhöhtes Risiko für Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Ein Team um den Schlafforscher Shi-Bin Li und die Medizinerin Jing Cang von der Fudan-Universität in Shanghai wollte wissen, welche Schaltkreise im Gehirn diesen zerstückelten Schlaf eigentlich auslösen. Ihre Ergebnisse haben die Forschenden im Fachjournal Science Advances veröffentlicht. Sie konzentrierten sich auf einen Aspekt der Schlafapnoe, der bislang weniger Aufmerksamkeit bekam als der Sauerstoffmangel: den Anstieg von Kohlendioxid im Blut, in der Fachsprache Hyperkapnie genannt.
Um die Verhältnisse bei Schlafapnoe nachzustellen, setzten die Forschenden Mäuse zwei Stunden lang einem Wechselprogramm aus. Fünf Minuten lang atmeten die Tiere normale Luft, danach eine Minute lang ein Gasgemisch mit zehn Prozent Kohlendioxid, 21 Prozent Sauerstoff und 69 Prozent Stickstoff. Der Sauerstoffanteil entsprach also dem der normalen Luft, nur der Kohlendioxidgehalt war stark erhöht. Über Elektroden zeichnete das Team die Hirnströme und die Muskelspannung auf und konnte so genau verfolgen, wann die Tiere schliefen und wann sie wach waren.
Das Ergebnis war eindeutig. Fast jeder Kohlendioxidstoß löste ein kurzes Erwachen aus, ein sogenanntes Mikroerwachen. Die Mäuse wachten deutlich schneller auf als Tiere, die nur normale Luft bekamen. Ihr Tiefschlaf zerfiel in viele kurze Abschnitte, und die Hirnströme während dieser Schlafphasen waren in allen untersuchten Frequenzbereichen schwächer, ein Zeichen für flacheren Schlaf. Der Traumschlaf, auch REM-Schlaf genannt, verschwand innerhalb der zwei Stunden sogar vollständig. Nach Einschätzung der Autoren bildet das Modell damit die Schlafveränderungen gut ab, die Ärzte bei Patienten mit Schlafapnoe im Schlaflabor beobachten.
Auf der Suche nach dem Auslöser stieß das Team auf den Nucleus tractus solitarius, ein Kerngebiet im unteren Hirnstamm. Diese Region gilt als erste Schaltstation für Signale aus Herz, Lunge, Atemwegen und Verdauungstrakt, sie wertet also laufend aus, was im Körper passiert. Die meisten Nervenzellen dort nutzen Glutamat als Botenstoff. Messungen mit einem fluoreszierenden Kalziumsensor zeigten, dass diese Zellen im Wachzustand am aktivsten sind, im Traumschlaf weniger und im Tiefschlaf vollständig schweigen. Kam der Kohlendioxidstoß, sprangen sie kurz an, und die Tiere wachten auf.
Um zu prüfen, ob die Zellen das Aufwachen tatsächlich verursachen, schalteten die Forschenden sie gezielt an und aus. Mit der Optogenetik, bei der Nervenzellen durch eingeschleuste lichtempfindliche Proteine per Lichtimpuls aktiviert werden, ließen sich die Mäuse aus dem Tief- und Traumschlaf sofort wecken. Der Schlaf danach war spürbar flacher. Wurden die Zellen über einen Wirkstoff länger aktiviert, verschwand der Traumschlaf für rund sechs Stunden, und der Schlaf blieb zerstückelt. Umgekehrt verzögerte das Abschalten der Zellen das Aufwachen bei Kohlendioxid deutlich, bei männlichen wie bei weiblichen Tieren. Auf den normalen Schlaf ohne Kohlendioxid hatte das Abschalten dagegen keinen Einfluss. Die Zellen sind also offenbar kein allgemeiner Wecker, sondern ein spezieller Alarm für Atemnot.
Die Alarmzellen im Hirnstamm senden ihre Fortsätze in mehrere Hirnregionen, die für Wachheit bekannt sind. Dazu gehören der paraventrikuläre Kern des Hypothalamus, der paraventrikuläre Thalamus, der Nucleus parabrachialis und der Locus coeruleus, die wichtigste Quelle des Botenstoffs Noradrenalin im Gehirn. Die Aktivierung jeder dieser Verbindungen weckte die Mäuse auf. Nur die Wege zum Nucleus parabrachialis und zum Locus coeruleus machten zusätzlich den anschließenden Schlaf flacher. Die Forschenden vermuten deshalb eine Arbeitsteilung: Ein Teil der Verbindungen löst das kurze Erwachen aus, ein anderer raubt den Tiefschlaf.
Besonders genau untersuchte das Team die Verbindung zum Hypothalamus, weil sie die Wirkung der Alarmzellen am besten nachahmte. Dort treffen die Signale auf Nervenzellen, die das Stresshormon CRH bilden, das Corticotropin-freisetzende Hormon. In Hirnschnitten erhielten 46 Prozent der untersuchten CRH-Zellen direkte Signale aus dem Hirnstamm, weitere 38 Prozent indirekte. Wurden die CRH-Zellen gehemmt, wachten die Mäuse bei Kohlendioxid später auf. Schon frühere Arbeiten hatten gezeigt, dass solche CRH-Zellen über das Wachhormon Orexin im seitlichen Hypothalamus die Wachheit fördern. Die neue Studie setzt die Alarmzellen im Hirnstamm nun an den Anfang dieser Kette.
Eine überraschende Wendung brachte die Genschere CRISPR. Die Forschenden schalteten in den CRH-Zellen gezielt entweder das Gen für das Stresshormon selbst oder ein Gen aus, das für die Freisetzung von Glutamat nötig ist. Fehlte das Stresshormon, änderte sich am Aufwachen nichts. Fehlte dagegen die Glutamat-Freisetzung, wachten die Tiere bei Kohlendioxid deutlich später auf. Der entscheidende Weckruf läuft demnach über den schnellen Botenstoff Glutamat und nicht über das Hormon, nach dem die Zellen benannt sind. Für mögliche Medikamente ist das eine wichtige Information, denn es zeigt, an welchem Signal ein Eingriff ansetzen müsste.
Die Arbeit ergänzt ältere Befunde aus den USA. Eine Gruppe um den Neurologen Clifford Saper hatte bereits gezeigt, dass Nervenzellen im Nucleus parabrachialis für das Aufwachen bei hohem Kohlendioxid wichtig sind. Die neue Studie beschreibt nun eine Station davor und erklärt zudem, warum der Schlaf nach dem Erwachen oberflächlicher bleibt. Die Autoren schreiben, ihre Ergebnisse verbesserten das Verständnis der Schlafzerstückelung und der verringerten Schlaftiefe bei Schlafapnoe und lieferten damit Ansatzpunkte für mögliche Eingriffe gegen den gestörten Schlaf und die Begleiterkrankungen der Patienten.
Die Frage, wie die ständigen Weckreaktionen entstehen, ist für Patienten mehr als akademisch. Eine Untersuchung an Menschen mit Schlafapnoe, auf die die Autoren verweisen, fand, dass vor allem die Zerstückelung des Schlafs und nicht der nächtliche Sauerstoffmangel mit einer verlangsamten Aufmerksamkeit am Tag zusammenhing. Wiederholt unterbrochener Schlaf beeinträchtigt das Gedächtnis und gilt als möglicher Risikofaktor für den geistigen Abbau, wie auch Studien zu chronischem Schlafmangel und Gehirnalterung nahelegen. Hinzu kommt die Belastung für Herz und Kreislauf durch die wiederholten Alarmreaktionen.
Die Standardbehandlung ist bislang eine Atemmaske, die nachts mit leichtem Überdruck die Atemwege offen hält. Sie wirkt gut, wird aber von vielen Patienten nicht dauerhaft vertragen oder nur unregelmäßig genutzt. Deshalb suchen Forschende nach Alternativen, etwa nach Medikamenten, die die Rachenmuskeln im Schlaf aktiv halten. So senkte in einer Studie bereits eine Tablette pro Nacht die Zahl der Atemaussetzer deutlich. Ein Eingriff in die Weckschaltkreise wäre ein anderer Ansatz, der direkt bei der Schlafqualität ansetzt.
Die Ergebnisse stammen ausschließlich aus Versuchen mit Mäusen, die meisten Experimente wurden an männlichen Tieren durchgeführt. Ob beim Menschen dieselben Schaltkreise in gleicher Weise arbeiten, ist nicht belegt. Zudem bildet das Modell nur einen Teil der Schlafapnoe ab. Das Atemgas enthielt mit zehn Prozent sehr viel Kohlendioxid, während der Sauerstoffgehalt normal blieb, und die Atemwege der Tiere fielen nicht tatsächlich zusammen. Bei Patienten wirken Sauerstoffmangel, Kohlendioxidanstieg und der Unterdruck im Rachen dagegen gemeinsam.
Ein grundsätzliches Problem bleibt außerdem: Das kurze Aufwachen ist bei einem Atemstillstand ein Schutzreflex, der hilft, die Atemwege wieder zu öffnen. Eine Therapie dürfte diesen Reflex deshalb nicht einfach abschalten, sondern müsste den Schlaf schützen, ohne die Atmung zu gefährden. Auffällig ist auch, dass das Hemmen der Alarmzellen zwar das Aufwachen verzögerte, die Schlaftiefe danach aber nicht wiederherstellte. Die Forschenden vermuten, dass dafür mehrere Hirnregionen gleichzeitig beteiligt sind. Interessant ist dabei, dass Kohlendioxid im Gehirn sehr unterschiedlich wirken kann: In einer anderen Studie versetzte das Einatmen von CO2 das wache Gehirn sogar in einen tiefschlafähnlichen Modus. Welche Rolle Dosis, Dauer und Zeitpunkt spielen, müssen weitere Untersuchungen klären.
Science Advances, Neural circuitry mediating hypercapnia-induced microarousal and impaired sleep depth; doi:10.1126/sciadv.aei1892
The Lancet Respiratory Medicine, Estimation of the global prevalence and burden of obstructive sleep apnoea: a literature-based analysis; doi:10.1016/S2213-2600(19)30198-5
Mit KI-Unterstützung erstellt
Wählen Sie Forschung und Wissen bei Google als bevorzugte Quelle oder folgen Sie uns per RSS-Feed.
