Bei einer bestimmten Form von Enddarmkrebs kann eine reine Immuntherapie vielen Patienten Operation, Bestrahlung und Chemotherapie ersparen. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat dafür den Antikörper Dostarlimab beschleunigt zugelassen. In der zugrunde liegenden Studie waren nach Einschätzung der Studienärzte bei rund zwei Dritteln der Behandelten zwölf Monate nach bis zu neun Infusionen keine Tumorreste nachweisbar, unabhängige Gutachter kamen bislang auf knapp die Hälfte. Die Zulassung gilt allerdings nur für Tumore mit einem Defekt in der DNA-Reparatur, der bei wenigen Prozent der Betroffenen vorliegt. Eine Vergleichsgruppe gab es nicht, und wie oft der Krebs langfristig zurückkehrt, ist noch offen.
Wer an Enddarmkrebs im fortgeschrittenen örtlichen Stadium erkrankt, steht meist vor einer langen und belastenden Behandlung. Üblich sind eine Chemotherapie und eine Bestrahlung, auf die eine Operation folgt, bei der ein Teil des Mastdarms entfernt wird. Diese Kombination kann die Darm-, Blasen- und Sexualfunktion dauerhaft beeinträchtigen und die Fruchtbarkeit gefährden. Manche Patienten brauchen danach einen dauerhaften künstlichen Darmausgang. Für eine kleine Gruppe von Betroffenen gibt es in den USA nun einen anderen Weg. Die Food and Drug Administration hat den Antikörper Dostarlimab des Pharmakonzerns GSK, der unter dem Handelsnamen Jemperli vertrieben wird, als alleinige Behandlung für bislang unbehandelten Enddarmkrebs in den Stadien II und III zugelassen.
Die Entscheidung beruht auf Zwischenergebnissen der Studie AZUR-1 mit 154 Patienten sowie auf einer kleineren Vorläuferstudie am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York. Deren erste Ergebnisse hatten 2022 im Fachmagazin New England Journal of Medicine für Aufsehen gesorgt, weil bei allen damals ausgewerteten Patienten der Tumor nach der Behandlung nicht mehr nachweisbar war. Die Behandlung ist vergleichsweise überschaubar: Die Patienten erhalten den Antikörper alle drei Wochen als Infusion, insgesamt bis zu neunmal über einen Zeitraum von sechs Monaten. Bildet sich der Tumor vollständig zurück, folgt keine Operation, sondern eine engmaschige Nachsorge mit Spiegelungen des Enddarms und Kernspintomografien.
Die Zulassung gilt ausschließlich für Tumore, die als dMMR oder MSI-H eingestuft werden. Beide Kürzel beschreiben einen Defekt im zelleigenen Reparatursystem, das beim Kopieren der Erbinformation entstandene Fehler korrigiert. Fehlt diese sogenannte Mismatch-Reparatur, häufen sich in den Krebszellen ungewöhnlich viele Mutationen an. Wie groß die betroffene Gruppe ist, hängt von der Zählweise ab. Nach Angaben der FDA weisen etwa 3 Prozent der örtlich fortgeschrittenen Enddarmtumore den Defekt auf, GSK nennt für alle Enddarmkrebserkrankungen einen Anteil von 5 bis 10 Prozent. Die große Mehrheit der Patienten profitiert von der neuen Option also nicht. Ob ein Tumor infrage kommt, lässt sich nur durch eine Untersuchung des Tumorgewebes feststellen, die in den USA mit einem von der FDA zugelassenen Test erfolgen muss.
Ein Teil dieser Tumore geht auf das erbliche Lynch-Syndrom zurück, bei dem ein Reparaturgen von Geburt an verändert ist. Betroffene erkranken häufig schon in jungen Jahren. Das passt zu einer Entwicklung, die Mediziner seit einiger Zeit beunruhigt, denn Darmkrebs tritt bei Jüngeren immer häufiger auf. Gerade für junge Patienten wiegen die Folgen einer Operation und Bestrahlung schwer, etwa wenn ein Kinderwunsch besteht. Die Leiterin der AZUR-1-Studie, die Onkologin Andrea Cercek, ist am Memorial Sloan Kettering Cancer Center zugleich Co-Direktorin eines Zentrums für Darmkrebs bei jungen Erwachsenen.
Dass ausgerechnet diese Tumore so stark auf eine Immuntherapie ansprechen, hat mit ihren vielen Mutationen zu tun. Durch die fehlerhafte Reparatur bilden die Krebszellen zahlreiche veränderte Eiweiße, die das Immunsystem als fremd erkennen kann. Normalerweise schützen sich Tumore jedoch, indem sie eine Bremse der Abwehrzellen betätigen. Diese Bremse ist ein Schalter namens PD-1 auf der Oberfläche von T-Zellen. Dostarlimab blockiert diesen Schalter und löst damit die Bremse. Das gleiche Prinzip nutzen auch andere Krebsmedikamente, etwa ein Doppel-Antikörper gegen Lungenkrebs, der neben PD-1 einen zweiten Angriffspunkt hat. Bei Tumoren mit Reparaturdefekt ist die Wirkung jedoch besonders stark, weil das Immunsystem dort ungewöhnlich viele Angriffsziele findet.
Bisher kamen solche Immuntherapien beim Darmkrebs vor allem bei Patienten zum Einsatz, deren Krebs bereits Metastasen gebildet hatte. Neu an der aktuellen Zulassung ist, dass der Antikörper ganz am Anfang der Behandlung steht und die übrigen Therapien im besten Fall vollständig ersetzt. Damit unterscheidet sie sich auch von einer anderen Entscheidung, die die FDA kurz zuvor getroffen hatte. Dabei erhielt eine Immuntherapie nach einer Darmkrebsoperation die US-Zulassung, die bei Dickdarmkrebs mit demselben Reparaturdefekt zusammen mit einer Chemotherapie nach dem Eingriff Rückfälle verhindern soll. Dort bleibt die Operation fester Bestandteil der Behandlung. Bei Dostarlimab gegen Enddarmkrebs soll sie gerade vermieden werden.
Entscheidend für die Zulassung war, wie viele Patienten zwölf Monate nach der Behandlung ohne Hinweise auf einen Tumor blieben. Mediziner sprechen von einer anhaltenden klinischen Komplettremission. Nach Bewertung der behandelnden Studienärzte traf das laut Mitteilung von GSK auf 98 von 144 auswertbaren Patienten zu, also auf 68 Prozent. Weitere zwölf Patienten wurden doch operiert, in ihrem entfernten Gewebe fanden sich aber keine Krebszellen mehr. Nach mehr als zwei Jahren mittlerer Beobachtungszeit hatten laut FDA fast drei Viertel der Patienten weder eine Operation noch eine Bestrahlung oder Chemotherapie benötigt. Bei den Patienten, die vollständig angesprochen hatten, wurde bislang kein Rückfall gemeldet.
Ein deutlich niedrigerer Wert ergibt sich allerdings beim eigentlichen Hauptkriterium der Studie. Dafür beurteilen unabhängige Gutachter, die nicht an der Behandlung beteiligt sind, die Untersuchungsbefunde zentral. Nach ihrer Bewertung erreichten bisher 54 von 116 auswertbaren Patienten, also 47 Prozent, die anhaltende Komplettremission. GSK verweist darauf, dass diese Daten noch reifen, weil weitere 38 Patienten bereits vollständig angesprochen haben, aber die zwölf Monate noch nicht erreicht sind. Der Abstand zwischen 68 und 47 Prozent zeigt dennoch, dass die Ergebnisse von der Art der Bewertung abhängen. In der kleineren New Yorker Studie mit 50 Patienten war der Tumor laut FDA nach der Behandlung bei allen Teilnehmern nicht mehr nachweisbar. Von 27 Patienten, die mindestens drei Jahre beobachtet wurden, erkrankte einer erneut an derselben Stelle.
Ganz ohne Risiken ist die Immuntherapie nicht. Weil sie das Immunsystem enthemmt, kann es gesunde Organe angreifen, etwa Lunge, Darm, Leber, Nieren oder Hormondrüsen. Solche Reaktionen können schwer und in seltenen Fällen tödlich verlaufen. In der AZUR-1-Studie traten bei 20 Prozent der Patienten schwere Nebenwirkungen auf. Am häufigsten waren Müdigkeit bei 32 Prozent, Hautausschlag bei 22 Prozent, Durchfall bei 18 Prozent und Juckreiz bei 17 Prozent. Bei 3 Prozent wurde die Behandlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen. Hinzu kommt die Belastung durch die Nachsorge, denn ohne Operation muss regelmäßig kontrolliert werden, ob der Tumor wieder wächst.
Auch die Aussagekraft der Daten ist begrenzt. AZUR-1 ist eine einarmige Studie, in der alle Teilnehmer Dostarlimab erhielten. Einen direkten Vergleich mit der Standardbehandlung gibt es daher nicht. Die FDA hat das Mittel im beschleunigten Verfahren auf Basis von Zwischenergebnissen zugelassen, weshalb GSK die Patienten weiter beobachten und belegen muss, dass der Nutzen anhält. Die FDA schloss die Prüfung zudem fast vier Monate vor der regulären Frist ab, weil sie das Verfahren über ein neues Programm für nationale Gesundheitsprioritäten beschleunigt hatte. Die Studie wird vom Hersteller GSK finanziert. Studienleiterin Cercek hat nach Angaben ihrer Klinik finanzielle Interessen im Zusammenhang mit GSK. Die vollständigen Zwischenergebnisse sollen Ende Oktober auf dem Europäischen Krebskongress ESMO vorgestellt werden.
In der Europäischen Union ist Dostarlimab bislang nur gegen Gebärmutterkrebs zugelassen, nicht gegen Enddarmkrebs. Ob GSK bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA bereits eine Erweiterung beantragt hat, geht aus den Mitteilungen nicht hervor. GSK verweist zwar auf ein internationales Programm der FDA namens Project Orbis, über das mehrere Behörden parallel prüfen. Daran beteiligt sind etwa Großbritannien, die Schweiz, Kanada und Australien, die EMA gehört jedoch nicht dazu. Ein Zeitpunkt für eine mögliche Zulassung in der EU ist daher nicht bekannt. Für Patienten in Deutschland ist die Behandlung trotzdem keine reine Zukunftsmusik.
Die deutsche S3-Leitlinie zum Darmkrebs empfiehlt bereits, Patienten mit Reparaturdefekt sechs Monate lang allein mit einem solchen Immun-Checkpoint-Hemmer zu behandeln und bei vollständigem Ansprechen auf Bestrahlung und Operation zu verzichten. Die Leitlinie hält zugleich fest, dass diese Mittel dafür nicht zugelassen sind. Der Einsatz erfolgt daher außerhalb der Zulassung, die Kostenübernahme muss vorab bei der Krankenkasse beantragt werden. Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie hatte dafür bereits 2023 Voraussetzungen formuliert, darunter eine gesicherte Diagnose, ein Beschluss der Tumorkonferenz und die Bereitschaft zu engmaschigen Kontrollen. Nach Angaben der Fachgesellschaft unterstützt das Kompetenz-Centrum Onkologie der Medizinischen Dienste unter diesen Bedingungen eine positive Empfehlung an die gesetzlichen Krankenkassen. Entscheidend ist in jedem Fall der frühe Test auf den Reparaturdefekt, den die Leitlinie schon bei der ersten Gewebeprobe empfiehlt.
U.S. Food and Drug Administration, FDA Approves Immunotherapy That May Allow Certain Patients with Rectal Cancer to Avoid Chemotherapy, Radiation and Surgery
New England Journal of Medicine, PD-1 Blockade in Mismatch Repair–Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer; doi:10.1056/NEJMoa2201445
Leitlinienprogramm Onkologie, S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom, Langversion 3.2
Mit KI-Unterstützung erstellt
Wählen Sie Forschung und Wissen bei Google als bevorzugte Quelle oder folgen Sie uns per RSS-Feed.
