Dennis L.
Darmkrebs galt lange als typische Erkrankung des fortgeschrittenen Alters. In den letzten Jahren beobachten Mediziner jedoch einen klaren Anstieg bei Personen unter fünfzig Jahren. Forscher greifen nun auf historische Gewebeproben zurück und wenden moderne Genomsequenzierung an um charakteristische Mutationssignaturen zu entschlüsseln. Diese Muster könnten auf Auslöser hinweisen die bereits in der frühen Lebensphase wirken und die klassische Entwicklungszeit von zehn bis fünfzehn Jahren verkürzen.
Darmkrebs entsteht in der Regel aus zunächst gutartigen adenomatösen Polypen die sich über die Adenom-Karzinom-Sequenz schrittweise zu invasiven Karzinomen entwickeln. Dieser Prozess dauert typischerweise zehn bis fünfzehn Jahre und wird durch Akkumulation genetischer Veränderungen in Genen wie APC KRAS und TP53 angetrieben. Die Inzidenz liegt in westlichen Ländern bei Personen über siebzig Jahren bei etwa fünfzig bis sechzig Fällen pro hunderttausend Einwohner. Bekannte Risikofaktoren umfassen neben dem Alter eine ballaststoffarme Ernährung hohen Verzehr von rotem und verarbeitetem Fleisch Übergewicht und Bewegungsmangel. Das Darmmikrobiom aus Billionen Mikroorganismen interagiert eng mit der Darmschleimhaut und beeinflusst Entzündungsprozesse sowie die lokale Immunantwort. Störungen dieses Ökosystems können chronische Entzündungen fördern oder direkt genotoxische Substanzen produzieren wodurch die Entstehung von Neoplasien begünstigt wird. In Deutschland machen Fälle der frühe Onset etwa fünf Prozent aller Darmkrebsdiagnosen aus während in den Vereinigten Staaten bis zu zwölf Prozent erreicht werden. Dieser Trend ist in Ländern mit hohem Einkommensniveau besonders ausgeprägt und passt nicht immer zur klassischen Zeitachse der Tumorentstehung.
Der beobachtete Anstieg von Darmkrebs bei jungen Erwachsenen wirft Fragen nach beschleunigten oder frühen Auslösern auf. Während bei älteren Patienten Mutationen über Jahrzehnte akkumulieren scheinen bei jüngeren Betroffenen zusätzliche Faktoren die Entwicklung zu beschleunigen. Mögliche Einflüsse reichen von veränderten Ernährungsgewohnheiten mit höherem Anteil ultraverarbeiteter Lebensmittel über häufigeren Einsatz von Antibiotika die das Mikrobiom nachhaltig verändern bis hin zu Umweltfaktoren. Wissenschaftler wenden sich daher historischen Sammlungen zu um zu prüfen ob sich die biologischen Eigenschaften der Tumore über die Zeit verändert haben. Die Darmkrebs-Forschung profitiert dabei von der Kombination aus epidemiologischen Daten und molekularer Analyse. Internationale Vergleiche zeigen geografische Unterschiede in der Inzidenz die auf unterschiedliche Expositionen hinweisen.
Darmkrebs bei Personen unter fünfzig Jahren nimmt in vielen Ländern mit hohem Einkommensniveau zu ohne dass die klassischen Risikofaktoren wie starkes Übergewicht oder familiäre Belastung allein die Entwicklung erklären könnten. In Deutschland beträgt der Anteil der frühe Onset etwa fünf Prozent aller Neuerkrankungen während in den USA bis zu zwölf Prozent erreicht werden. Besonders auffällig ist der Trend bei Patienten unter vierzig Jahren wo die Erkrankung oft in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert wird. Die Adenom-Karzinom-Sequenz die normalerweise zehn bis fünfzehn Jahre benötigt scheint bei diesen Fällen verkürzt zu sein was auf eine frühe Initialschädigung der DNA hindeutet. Epidemiologische Daten aus elf Ländern zeigen zudem geografische Variationen die mit unterschiedlichen Lebensstil- und Umweltfaktoren korrelieren. Der Vergleich mit historischen Daten lässt vermuten dass moderne Einflüsse wie veränderte Ernährung oder Mikrobiomverschiebungen eine Rolle spielen. Die Analyse alter Tumorproben ermöglicht es Veränderungen in den Mutationsmustern über fast ein Jahrhundert nachzuverfolgen und so neue Hypothesen zu testen. Solche Langzeitvergleiche sind entscheidend um zu verstehen ob bestimmte schädliche Prozesse in den letzten Jahrzehnten zugenommen haben. Die Ergebnisse haben Potenzial für eine Anpassung der Früherkennungsstrategien die derzeit ab fünfzig Jahren empfohlen werden.
Mutationssignaturen sind charakteristische Muster von Einzelbasensubstitutionen Insertionen Deletionen und anderen Veränderungen im Erbgut die auf spezifische Mutagene zurückgeführt werden können. Jede Signatur trägt eine einzigartige Kombination von Basenaustauschen bei bestimmten Sequenzkontexten die wie ein Fingerabdruck wirken. In der aktuellen Forschung spielen Signaturen wie SBS88 und ID18 eine besondere Rolle die durch das Bakterientoxin Colibactin erzeugt werden. Die internationale Genomstudie analysierte 981 Darmkrebsgenome aus elf Ländern und fand dass diese Signaturen bei der frühe Onset signifikant häufiger auftreten. Bei Patienten unter vierzig Jahren waren die Colibactin-assoziierten Muster 3,3-mal häufiger als bei über siebzigjährigen. Die internationale Studie in Nature zeigte zudem dass Colibactin-Exposition oft schon in der Kindheit erfolgt und zu frühen klonalen Mutationen im APC Gen führt. Das APC Gen ist ein zentrales Tumorsuppressorgen dessen Inaktivierung den ersten Schritt der Adenom-Karzinom-Sequenz darstellt. Die Signaturen sind besonders in distalen Abschnitten von Kolon und Rektum angereichert was dem Verteilungsmuster bei jungen Patienten entspricht. Durch die Detektion dieser Muster in alten Tumoren kann die Forschung klären ob die Exposition in modernen Populationen zugenommen hat.
Das Darmmikrobiom besteht aus Billionen Bakterien die mit der Darmschleimhaut in enger Wechselwirkung stehen und sowohl schützende als auch schädigende Effekte ausüben können. Bestimmte Stämme von Escherichia coli tragen die pks Insel die für die Produktion von Colibactin verantwortlich ist. Dieses Toxin verursacht charakteristische DNA-Quervernetzungen und führt zu den oben genannten Mutationssignaturen. Die pks Insel wurde in bis zu zwanzig Prozent der Darmkrebsfälle nachgewiesen wobei die Exposition wahrscheinlich über kontaminierte Nahrungsmittel oder eine veränderte Darmflora erfolgt. Historische Tumorarchive wie die Sammlung im St Mark’s Hospital in London mit Proben aus fast einhundert Jahren ermöglichen den direkten Vergleich. Forscher extrahieren DNA aus formalinfixiertem Paraffin-eingebettetem Gewebe und sequenzieren sie mit hochauflösenden Methoden. Erste Ergebnisse deuten darauf hin dass Colibactin-Signaturen in modernen Proben häufiger sind was auf eine Zunahme der relevanten Bakterienstämme hinweisen könnte. Die Darmmikrobiom-Forschung gewinnt dadurch neue Impulse. Solche Erkenntnisse könnten künftig zu gezielten Interventionen wie Probiotika oder Screening auf pks-positive Stämme führen und die Prävention der frühe Onset verbessern.
Die Kombination aus genomischer Analyse historischer Proben und aktuellen Kohortenstudien eröffnet neue Perspektiven für die Darmkrebs-Prävention. Wenn bestätigt wird dass frühe Colibactin-Exposition eine Schlüsselrolle spielt könnten Maßnahmen wie verbesserte Lebensmittelhygiene oder Modulation des Darmmikrobioms bereits im Kindesalter sinnvoll sein. Gleichzeitig bleibt die konventionelle Früherkennung mit Koloskopie ab vierzig oder fünfzig Jahren essenziell. Weitere Studien müssen die geografischen Unterschiede genauer beleuchten und klären ob Umweltfaktoren wie Mikroplastik oder Antibiotika-Rückstände die pks-positive Flora begünstigen. Die laufende Arbeit mit alten Tumoren liefert dabei eine einzigartige zeitliche Dimension die in prospektiven Studien fehlt. Langfristig könnte die Identifikation individueller Mutationssignaturen zu personalisierten Risikoabschätzungen und Therapien führen.
Nature, Geographic and age variations in mutational processes in colorectal cancer; doi:10.1038/s41586-025-09025-8
