Ein Impfstoff gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs hat in einer Studie mit 144 Patienten bei fast allen Geimpften eine gezielte Abwehr gegen die wichtigste Krebsmutation ausgelöst. Der Wirkstoff namens Camupepimut richtet das Immunsystem auf veränderte Formen des Gens KRAS aus, die in rund neun von zehn dieser Tumoren stecken. Patienten mit besonders starker Immunantwort blieben deutlich länger ohne Rückfall. Ihr Hauptziel hat die Studie jedoch verfehlt: Über alle Teilnehmer gerechnet kehrte der Krebs bei den Geimpften nicht signifikant später zurück.
Bauchspeicheldrüsenkrebs gehört zu den tödlichsten Krebsarten überhaupt. Die einzige Chance auf Heilung ist eine Operation, doch selbst danach kehrt der Tumor bei vielen Patienten zurück, oft in der Leber oder in der Umgebung der Bauchspeicheldrüse. Nach fünf Jahren leben nach Angaben der Studienautoren nur noch etwa 15 bis 17 Prozent der Operierten. Immuntherapien, die bei Hautkrebs oder Lungenkrebs große Fortschritte gebracht haben, wirken bei dieser Krebsart bisher kaum. Der Tumor umgibt sich mit einem Gewebe, das Abwehrzellen ausbremst, und das Immunsystem erkennt ihn oft gar nicht erst als Feind.
Genau hier setzt der neue Impfstoff an. Ein Team um den Onkologen Ben George, der inzwischen an der Mayo Clinic in Rochester forscht, hat ihn in einer randomisierten Phase-2-Studie an Patienten in den USA getestet. Entwickelt hat den Wirkstoff, der auch unter dem Kürzel ELI-002 7P bekannt ist, das Biotechnologieunternehmen Elicio Therapeutics aus Boston, das die Studie auch finanziert hat. Die Ergebnisse sind im Fachmagazin Nature Medicine erschienen, die Mayo Clinic hat sie in einer Mitteilung vorgestellt.
Das Gen KRAS steuert in gesunden Zellen ein Signal, das Wachstum und Teilung reguliert. Ist es an bestimmten Stellen verändert, bleibt dieses Signal dauerhaft eingeschaltet, und die Zelle teilt sich unkontrolliert. Solche KRAS-Mutationen finden sich nach Angaben der Autoren in etwa 90 bis 95 Prozent aller Adenokarzinome der Bauchspeicheldrüse, der mit Abstand häufigsten Form dieser Krebsart. Sie entstehen früh in der Entwicklung des Tumors und stecken deshalb in praktisch allen seinen Zellen. Gesundes Gewebe trägt die veränderten KRAS-Varianten dagegen nicht. Für das Immunsystem sind sie damit ein nahezu perfektes Erkennungsmerkmal, an dem es Krebszellen von gesunden Zellen unterscheiden kann.
Seit Kurzem gibt es zwar Medikamente, die das RAS-Signal direkt blockieren und bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs das Überleben verlängern, etwa eine Pille gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs, die das Überleben verdoppelte. Viele Tumoren werden gegen solche Hemmstoffe aber mit der Zeit unempfindlich. Eine Impfung verfolgt einen anderen Weg: Sie soll körpereigene T-Zellen, die Killer und Organisatoren der Immunabwehr, so trainieren, dass sie Zellen mit der Mutation dauerhaft aufspüren und zerstören. Frühere Versuche damit waren allerdings ernüchternd. Bei einem personalisierten mRNA-Impfstoff bildeten nur einer von 13 Patienten, bei denen eine KRAS-Mutation enthalten war, gezielte T-Zellen dagegen. Ein anderer Peptid-Impfstoff erzeugte gegen die häufigste Variante G12D kaum eine Antwort.
Camupepimut besteht aus kurzen Eiweißstücken, sogenannten Peptiden, die sieben der häufigsten KRAS-Mutationen nachbilden: G12D, G12R, G12V, G12A, G12C, G12S und G13D. Anders als personalisierte Krebsimpfstoffe, die für jeden Patienten aus seinem eigenen Tumor hergestellt werden, ist der Wirkstoff für alle Patienten gleich und könnte daher fertig vorrätig gehalten werden. Der entscheidende Trick liegt in der Verpackung. Die Peptide und ein immunanregender Zusatzstoff sind an fettähnliche Moleküle gekoppelt, die sich nach der Injektion an das Bluteiweiß Albumin heften. So gelangen sie über die Lymphgefäße gezielt in die Lymphknoten, wo die Immunabwehr gegen Krankheitserreger und Tumoren organisiert wird. Frühere Krebsimpfstoffe scheiterten oft daran, dass ihre Bestandteile diese Schaltzentralen nur in geringer Menge erreichten.
An der Studie nahmen 144 Erwachsene mit Bauchspeicheldrüsenkrebs der Stadien I bis III teil, deren Tumor eine der sieben Mutationen trug. Alle waren bereits operiert und mit Chemotherapie behandelt worden und zeigten in der Bildgebung keine Hinweise auf Krebs. Per Los erhielten 96 von ihnen den Impfstoff, sechs Grundimpfungen und vier Auffrischungen, die übrigen 48 wurden wie üblich nur beobachtet. Im Mittel verfolgten die Ärzte die Teilnehmer 19,4 Monate lang.
Auf der Ebene des Immunsystems war das Ergebnis eindeutig. Von 90 Geimpften, deren Blut untersucht werden konnte, entwickelten 89 eine verstärkte T-Zell-Antwort gegen mutiertes KRAS, das entspricht 98,9 Prozent. Der Impfstoff aktivierte dabei sowohl CD4-Helferzellen als auch CD8-Killerzellen. Bei 74 der 90 Patienten stieg die Zahl der KRAS-spezifischen T-Zellen auf mehr als das 9,17-Fache des Ausgangswerts. Diese Schwelle hatte sich schon in einer früheren Studie als entscheidend erwiesen. Die Abwehr hielt auch an: Unter den Patienten, die mindestens 46 Wochen nach Studienbeginn untersucht wurden, war sie bei 95,5 Prozent noch nachweisbar. Bei 13 von 15 näher untersuchten Patienten erkannte das Immunsystem nach der Impfung zudem weitere Merkmale des Tumors, die gar nicht im Impfstoff enthalten waren. Fachleute sprechen von Antigen-Spreading.
„Wir haben gezeigt, dass wir dem Immunsystem beibringen können, diese KRAS-Mutationen zu erkennen“, sagt Studienleiter Ben George laut der Mitteilung der Mayo Clinic. Die Stärke dieser Antwort hing eng mit dem Verlauf zusammen. Patienten, deren T-Zellen die Schwelle überschritten, blieben so lange krebsfrei, dass sich die mittlere Dauer bis zum Rückfall noch gar nicht bestimmen ließ. Bei Geimpften mit schwächerer Reaktion kehrte der Tumor im Mittel nach 6,1 Monaten zurück. Das Risiko für Rückfall oder Tod lag in der Gruppe mit starker Antwort um 78 Prozent niedriger.
So vielversprechend diese Zahlen klingen, sie beantworten nicht die wichtigste Frage. Das vorab festgelegte Hauptziel war, dass die Geimpften insgesamt deutlich länger ohne Rückfall bleiben als die Vergleichsgruppe. Das gelang nicht. Im Mittel kehrte der Krebs bei den Geimpften nach 23,8 Monaten zurück, in der Beobachtungsgruppe nach 21,2 Monaten. Der Unterschied ist statistisch nicht signifikant. In den ersten sechs Monaten, während der Impfphase, waren 75,7 Prozent der Geimpften ohne Rückfall, in der Vergleichsgruppe 61,7 Prozent. Auch dieser Vorteil verfehlte knapp die übliche Grenze für einen gesicherten Effekt.
Die Autoren sehen einen Grund in einer ungleichen Verteilung der Patienten. In der Impfgruppe trugen mehr Teilnehmer Tumor-Erbgut im Blut, sogenannte zirkulierende Tumor-DNA, nämlich 20,8 gegenüber 12,5 Prozent. Dieses Merkmal zeigt verbliebene Krebszellen an und erhöhte das Rückfallrisiko in der Studie etwa um das Sechsfache. Bei den 93 Patienten ohne Tumor-DNA im Blut sah das Bild anders aus: Hier erlitten 27,4 Prozent der Geimpften einen Rückfall oder starben, in der Vergleichsgruppe 48,4 Prozent. Nach 18 Monaten waren 70 Prozent der Geimpften und 56 Prozent der Beobachteten ohne Rückfall.
Solche Untergruppen-Auswertungen liefern Hinweise, aber keinen Beweis. Rechnet man die Ungleichheiten nachträglich heraus, ergibt sich für den Impfstoff zwar ein um 53 Prozent geringeres Rückfallrisiko. Diese Analyse wurde jedoch erst nach Studienende festgelegt. Auch der Zusammenhang zwischen starker Immunantwort und längerer Rückfallfreiheit beweist nicht sicher, dass die Impfung den Unterschied macht: Patienten mit robusterem Immunsystem könnten auch ohne Impfung bessere Chancen haben. Daten zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor. Zudem haben mehrere Autoren finanzielle Verbindungen zum Hersteller, einige sind dort angestellt.
Eine weitere Spur betrifft die Strahlentherapie. Patienten, die vorher bestrahlt worden waren, hatten weniger Lymphozyten im Blut, und ihre KRAS-spezifischen T-Zellen vermehrten sich nach der Impfung im Mittel nur um das 15-Fache statt um das 58-Fache. Die Bestrahlung könnte also die Wirkung einer späteren Impfung schwächen. Gut verträglich war der Impfstoff in jedem Fall: Schwere Nebenwirkungen traten bei 10,4 Prozent der Geimpften und bei 14,6 Prozent der nur Beobachteten auf.
Ähnlich wie bei einer Impfung aus dem eigenen Tumor gegen Hautkrebs geht es auch hier darum, nach der Operation verbliebene Krebszellen aufzuspüren, bevor sie einen neuen Tumor bilden. Eine größere Phase-3-Studie ist geplant. Sie soll gezielt Patienten einschließen, deren Tumor vollständig entfernt wurde, und den Impfstoff länger verabreichen. „Der nächste Schritt ist herauszufinden, ob das den Verlauf der Krankheit für die Patienten verändern kann“, sagt George. Bis ein solcher Impfstoff zugelassen werden könnte, dürften noch mehrere Jahre vergehen. Neue Wege, den Krebs früher zu entdecken, etwa wenn eine KI das Risiko schon Jahre vor der Diagnose erkennt, bleiben daher ebenso wichtig.
Nature Medicine, Lymph node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic cancer: the randomized phase 2 AMPLIFY-7P trial; doi:10.1038/s41591-026-04734-7
Mayo Clinic, Investigational vaccine generates immune response to KRAS mutations in pancreatic cancer study
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