Warum fällt es so schwer, bei Pizza, Chips und Pommes aufzuhören? Eine Antwort darauf liefert eine neue Studie aus Japan, die ein unscheinbares Protein in den Appetitzentren des Gehirns ins Rampenlicht rückt. Fehlt das Molekül namens OPA1 in bestimmten Nervenzellen des Hypothalamus, entwickeln Mäuse einen ausgeprägten Heißhunger auf Fett, fressen deutlich mehr und werden übergewichtig. Zudem schlägt ein zugelassenes Abnehmmedikament bei einem Teil der Tiere deutlich schlechter an, und ausgerechnet das Geschlecht spielt dabei eine zentrale Rolle.
Übergewicht zählt weltweit zu den größten Gesundheitsproblemen und erhöht das Risiko für Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und zahlreiche weitere Leiden. Als ein wesentlicher Treiber gilt das allgegenwärtige Angebot an fettreichen, hochverarbeiteten Lebensmitteln, die zum Überessen verleiten. Wer regelmäßig mehr isst, als der Körper braucht, sucht die Ursache oft im Magen oder in mangelnder Willenskraft. Tatsächlich wird der Appetit jedoch maßgeblich im Gehirn gesteuert, genauer im Hypothalamus, einer zentralen Schaltstelle für Hunger, Sättigung und Energiehaushalt. Wie genau Nahrungsfett mit diesen neuronalen Systemen zusammenspielt und warum manche Menschen fettreichem Essen kaum widerstehen können, während andere problemlos Maß halten, gehört zu den offenen Kernfragen der Adipositasforschung.
Ein Team um Professor Shigenobu Matsumura von der Osaka Metropolitan University hat nun einen bislang übersehenen Akteur in diesem System untersucht. Im Zentrum steht das Protein OPA1, das in den Mitochondrien sitzt, den Kraftwerken der Zellen, und dort für das Verschmelzen dieser Strukturen sorgt. Nur wenn Mitochondrien sich ständig teilen und wieder vereinigen, bleibt die Energieversorgung der Zelle stabil. Die Forscher konzentrierten sich auf OPA1 in den sogenannten MC4R-Nervenzellen des Hypothalamus, die als zentrale Bremse des Appetits gelten und deren Störung beim Menschen zu erblichen Formen schweren Übergewichts führt. Damit verknüpft die Studie erstmals gezielt die Energieversorgung einzelner Appetitneuronen mit dem Verlangen nach Fett.
Für ihre Experimente verglichen die Forscher normale Mäuse im Alter von acht bis zwölf Wochen mit genetisch veränderten Tieren, denen OPA1 gezielt in den MC4R-Neuronen fehlte. Als Fettquelle diente Sojaöl, das die Tiere zusätzlich zum normalen Futter frei aufnehmen konnten. Das Ergebnis war eindeutig. Mäuse ohne das Protein fraßen insgesamt mehr, verlagerten ihre Aufnahme auffällig in Richtung des Öls, nahmen mit zunehmendem Alter stetig zu und entwickelten schließlich Übergewicht. Das Protein wirkt in diesen Nervenzellen offenbar wie ein Begrenzer, der den Fettkonsum im Zaum hält. Fällt es aus, gerät das fein austarierte System aus Hunger und Sättigung aus dem Gleichgewicht, und die Tiere verhalten sich, als wäre eine eingebaute Bremse gelöst worden.
Besonders überraschte die Forscher ein durchgängiger Geschlechterunterschied. Bei männlichen Tieren stieg der OPA1-Spiegel in den Appetitneuronen an, sobald sie Sojaöl zu sich nahmen, was wie eine Schutzreaktion des Gehirns auf das zusätzliche Fett wirkt. Bei Weibchen blieb dieser Anstieg dagegen vollständig aus. Zugleich fiel die Gewichtszunahme bei weiblichen Tieren ohne das Protein deutlich stärker aus als bei männlichen. Warum die Reaktion so unterschiedlich verläuft, können die Forscher aus den aktuellen Daten noch nicht ableiten. Die Beobachtung passt jedoch zu der seit Langem bekannten Tatsache, dass sich Übergewicht bei Männern und Frauen unterschiedlich entwickelt und dass hormonelle Einflüsse auf die Appetitregulation bislang nur unvollständig verstanden sind.
Brisant wird der Befund durch ein weiteres Experiment. Die Forscher testeten den Wirkstoff Setmelanotid, ein zugelassenes Medikament gegen seltene erbliche Formen von Übergewicht, das genau an jenem MC4R-Rezeptor ansetzt, den die untersuchten Nervenzellen tragen. Bei normalen Tieren und bei männlichen Mäusen ohne OPA1 unterdrückte das Mittel den Appetit zuverlässig. Bei weiblichen Tieren ohne das Protein war die appetitzügelnde Wirkung dagegen deutlich abgeschwächt. Der Zustand der Mitochondrien in den Appetitneuronen könnte demnach mitbestimmen, wie gut Medikamente gegen Übergewicht anschlagen. Wie unterschiedlich Abnehmwirkstoffe im Gehirn wirken können, zeigt auch die Beobachtung, dass Ozempic offenbar auch das Verlangen nach Alkohol dämpft.
Bei aller Tragweite gilt eine klare Einschränkung, denn sämtliche Ergebnisse stammen aus Versuchen mit Mäusen, darunter gentechnisch veränderte Tiere, und lassen sich nicht direkt auf den Menschen übertragen. Die Studie identifiziert einen Mechanismus, aber keine Therapie, und bis zu einer klinischen Anwendung wären Jahre weiterer Forschung nötig. Dennoch sehen die Autoren in ihren Daten wichtige Hinweise für die Zukunft der Adipositasmedizin. Matsumura betont, dass die beobachteten Geschlechterunterschiede bei der Entwicklung von Therapien berücksichtigt werden sollten und langfristig personalisierte Behandlungsansätze denkbar sind, die den Energiestoffwechsel der Nervenzellen einbeziehen. Wie stark einzelne Zellgruppen im Gehirn unser Verhalten steuern, unterstreicht auch der Befund, dass spezielle Nervenzellen über Motivation und Antriebslosigkeit entscheiden.
Die vollständigen Daten zu Fütterungsversuchen, Gewichtsverläufen und Medikamententests sind in der Studie dokumentiert, die im FASEB Journal erschienen ist.
Eine allgemeinverständliche Einordnung der Ergebnisse samt Stellungnahmen der beteiligten Forscher bietet zudem das Fachportal Medical Xpress, das die Studie ausführlich vorstellt.
The FASEB Journal, OPA1 in MC4R Neurons Regulates Dietary Fat Intake and Body Weight in Mice; doi:10.1096/fj.202600452r