Weltweit verlieren rund 200 Millionen Menschen durch den Untergang der lichtempfindlichen Sinneszellen in der Netzhaut ihr Sehvermögen. Ein Forschungsverbund aus Spanien hat nun Augentropfen mit lichtschaltbaren Molekülen entwickelt, die genau diese Aufgabe übernehmen sollen. Blinde Zebrafischlarven und Mäuse zeigten nach der Behandlung wieder Reaktionen, die ohne Lichtwahrnehmung nicht möglich wären. Nötig waren dafür weder ein Eingriff am Erbgut noch ein implantierter Chip.
Die Netzhaut ist ein mehrschichtiges Nervengewebe an der Rückseite des Auges. Ganz außen sitzen die Fotorezeptoren, also Stäbchen und Zapfen, die einfallendes Licht in elektrische Signale übersetzen. Bei der altersabhängigen Makuladegeneration und bei Retinitis pigmentosa gehen genau diese Zellen nach und nach zugrunde. Der Rest des Netzwerks bleibt dabei über Jahre erstaunlich intakt, erhält aber kein Eingangssignal mehr und liegt funktionell brach. Auf diesem Umstand beruhen fast alle modernen Therapieideen, von der Gentherapie über Zellersatz bis hin zu elektronischen Prothesen. Wie weit die Technik dabei bereits gekommen ist, zeigt eine Sammlung von Forschungsarbeiten rund um das Sehen. Augentropfen als Verabreichungsweg spielten in diesem Feld bislang jedoch kaum eine Rolle, weil Wirkstoffe die Barrieren des Auges nur schwer überwinden.
Der neue Ansatz stammt aus der Photopharmakologie, einem Teilgebiet der Wirkstoffchemie. Dabei wird ein Molekül so konstruiert, dass es seine räumliche Form unter Licht bestimmter Wellenlänge verändert und dadurch seine biologische Wirkung an- und abschaltet. In der Krebs- und Schmerzforschung soll das helfen, Medikamente nur dort aktiv werden zu lassen, wo sie gebraucht werden. Im Auge liegt der Reiz anders, denn hier ist Licht ohnehin das natürliche Eingangssignal. Ein lichtschaltbarer Wirkstoff in der Netzhaut kann daher im Prinzip selbst die Rolle eines Sensors übernehmen. Bisherige Prothesen wie eine visuelle Prothese mit Kamera und Elektroden erfordern dagegen eine Operation, aufwendige Technik und hohe Kosten.
Die neue Substanzfamilie trägt den Namen prosthe6 und richtet sich nicht an die fehlenden Sinneszellen, sondern an die direkt dahinter liegende Schaltstufe. Angesteuert werden die sogenannten ON-Bipolarzellen, die im gesunden Auge die Information über einfallendes Licht weitergeben. Angriffspunkt ist dort das Rezeptorprotein mGlu6. Fällt Licht ins Auge, ändert das Molekül seine Konfiguration und löst in diesen Bipolarzellen ein Signal aus, das dem natürlichen Ablauf nahekommt. Die Mitteilung des beteiligten Institute for Bioengineering of Catalonia betont, dass damit weder Erbgut verändert noch Fremdmaterial eingesetzt werden muss. Zwei Varianten, prosthe6-12 und prosthe6-15, erwiesen sich als besonders wirksam.
Geprüft wurde der Ansatz in zwei etablierten Modellen. Bei erblindeten Zebrafischlarven kehrte der optokinetische Reflex zurück, also die unwillkürliche Augenbewegung, mit der Wirbeltiere einem bewegten Muster folgen. Dieser Reflex gilt als robuster Indikator für nutzbare Sehschärfe. Bei Mäusen mit Modellen der Makuladegeneration und der Retinitis pigmentosa stellten die Tiere ihr angeborenes Meideverhalten gegenüber hellen Flächen wieder her und zogen sich ohne jedes Training in dunklere Bereiche zurück. Entscheidend ist die dafür nötige Helligkeit, denn sie entsprach Innenraumbeleuchtung oder einem bedeckten Tag und nicht extremem Laborlicht. Wirksam waren sowohl eine Injektion in den Glaskörper als auch die Gabe als Tropfen. Dass Augentropfen tief ins Auge vordringen können, zeigte zuletzt auch ein Ansatz gegen einen seltenen Augentumor.
Die beteiligten Wissenschaftler ordnen ihr Ergebnis selbst zurückhaltend ein. Die Moleküle heilen keine Blindheit, weil sie die Ursache des Zelluntergangs nicht berühren. Sie ersetzen lediglich eine Funktion und sind darauf angewiesen, dass die nachgeschalteten Nervenzellen der Netzhaut noch arbeiten. Bei weit fortgeschrittenem Umbau des Gewebes dürfte der Effekt deshalb geringer ausfallen. Hinzu kommt, dass die Sicherheitsdaten bislang nur als vorläufig gelten und aus Tierversuchen stammen. Offen ist außerdem, wie lange eine einzelne Gabe wirkt, wie fein abgestuft die wiedergewonnene Wahrnehmung tatsächlich ist und ob sich aus einem Meideverhalten belastbare Aussagen über Sehschärfe ableiten lassen. Bis zu einer Anwendung am Menschen sind daher klinische Prüfungen erforderlich, die den Nutzen und die Verträglichkeit über längere Zeiträume belegen.
Journal of the American Chemical Society, Photoswitchable small molecules restoring visual function in models of retinal degeneration; doi:10.1021/jacs.5c18611