Alzheimer gilt als Krankheit des Gehirns, doch bei alten Ratten hat eine Behandlung der Leber das Alzheimer-Eiweiß im Blut halbiert. Forscher der Keck School of Medicine der University of Southern California machten die gealterte Leber der Tiere mit dem experimentellen Wirkstoff Cinaciguat binnen zwei Wochen wieder jung. Winzige Poren in ihren Blutgefäßen, die sich im Alter schließen, öffneten sich erneut. Danach lag der Spiegel des Alzheimer-Eiweißes Amyloid-beta so niedrig wie bei jungen Tieren, berichtet das Team im Journal of Biological Chemistry. Ob das beim Menschen vor Alzheimer schützt, ist noch völlig offen.
Dass ausgerechnet die Leber, ein Organ weit entfernt vom Gehirn, bei alten Tieren den Spiegel des Alzheimer-Eiweißes bestimmt, ist der überraschende Kern der Studie. Denn fast alle Alzheimer-Medikamente zielen direkt auf das Gehirn, und die Bilanz ist ernüchternd. Eine Auswertung im Journal of Alzheimer's Disease zählte 2022 seit dem Jahr 2004 nur zwei Erfolge gegen 98 gescheiterte Wirkstoffe in Studien der Phasen II und III, die Erfolgsquote lag also bei rund zwei Prozent. Ein Grund ist die Blut-Hirn-Schranke, die viele Wirkstoffe gar nicht erst ins Gehirn lässt. Die Arbeitsgruppe um die Leberforscherin Laurie DeLeve verfolgt deshalb einen anderen Ansatz. Sie will die Leber dabei unterstützen, das Alzheimer-Eiweiß Amyloid-beta schon im Blut abzufangen, bevor es sich im Gehirn ablagern kann.
Dass die Leber dabei eine große Rolle spielt, ist seit einigen Jahren bekannt. Bei jungen, gesunden Tieren räumt sie rund 60 Prozent des Amyloid-beta ab, das ins Blut gespritzt wird. Lässt diese Reinigung nach, steigen die Werte im Blut und im Gehirn gemeinsam an. Beim Menschen sind etwa 90 Prozent des Amyloid-beta-40 im Blut an Fettpartikel gebunden, sogenannte Lipoproteine. Mehr als die Hälfte davon hängt an großen, fettreichen Partikeln aus der Nahrung und aus der Leber selbst.
Um diese großen Fettpartikel aufzunehmen, braucht die Leber einen besonderen Zelltyp. Die feinen Blutgefäße der Leber, die Sinusoide, sind mit sinusoidalen Endothelzellen ausgekleidet. Diese Zellen sind wie ein Sieb von winzigen Löchern durchsetzt, den Fenestrae. Durch sie gelangen die Fettpartikel aus dem Blut zu den eigentlichen Leberzellen, den Hepatozyten, die sie abbauen. Partikel mit mehr als 50 Nanometern Durchmesser kommen nur durch diese Löcher hindurch.
Mit dem Alter schließen sich die Poren nach und nach, Fachleute sprechen von Pseudokapillarisierung. Beim Menschen ist dieser Umbau nach dem 60. Lebensjahr nahezu bei jedem zu finden, auch ohne Lebererkrankung. Die Folge ist, dass große Fettpartikel und das daran gebundene Amyloid-beta länger im Blut kreisen. Bereits früher hatten Studien gezeigt, dass ältere Menschen Fette nach einer Mahlzeit langsamer aus dem Blut entfernen und dass das bei Menschen mit Alzheimer noch ausgeprägter ist.
Für ihre Studie behandelten die Forscher 24 Monate alte Ratten, was beim Menschen einem hohen Alter entspricht, zwei Wochen lang täglich mit Cinaciguat. Zum Vergleich dienten gleich alte unbehandelte Ratten und vier Monate alte junge Tiere. Cinaciguat aktiviert in den Zellen das Enzym lösliche Guanylatcyclase, das den Botenstoff cGMP herstellt. In den Endothelzellen der alten Ratten lag der cGMP-Wert um 60 Prozent unter dem der jungen Tiere. Nach der Behandlung war er wieder normal.
Unter dem Rasterelektronenmikroskop zeigte sich der Effekt direkt: Die Endothelzellen der behandelten alten Ratten waren wieder vollständig mit Poren durchsetzt, genau wie bei den jungen Tieren. Auch ihre Fähigkeit, Stoffe aus dem Blut aufzunehmen, verbesserte sich deutlich. Im Blut der unbehandelten alten Ratten war doppelt so viel Amyloid-beta-40 vorhanden wie bei den jungen. Nach der Behandlung sank der Wert auf das Niveau der jungen Tiere, er hatte sich also halbiert.
Eigentlich sollte das LDL-Cholesterin, oft schlechtes Cholesterin genannt, in der Studie als Kontrolle dienen. Die LDL-Partikel sind mit 20 bis 30 Nanometern so klein, dass sie auch durch die verengten Poren alter Lebern passen. Nach der ursprünglichen Annahme hätte Cinaciguat den LDL-Wert daher nicht verändern dürfen. Doch auch er fiel. Die alten Ratten hatten doppelt so viel LDL im Blut wie die jungen und 2,8-mal so viel oxidiertes LDL, das als besonders schädlich für die Blutgefäße gilt. Die Behandlung senkte beide Werte deutlich, das normale LDL bis auf das Niveau der jungen Tiere.
„Wir sagten uns: Moment, warum ist das gesunken? Da steckt offensichtlich mehr dahinter“, erinnert sich Erstautor Sam de Leve, technischer Mitarbeiter im Labor. Die Forscher suchten deshalb nach einem zweiten Mechanismus und fanden ihn in der Kommunikation zwischen den Zellen.
Für diesen Teil der Studie gaben die Forscher Leberzellen junger Ratten in Nährlösungen, in denen zuvor Endothelzellen von jungen, alten oder behandelten alten Ratten gewachsen waren. In der Lösung junger Endothelzellen nahmen die Leberzellen LDL und Amyloid-beta kräftig auf, in der Lösung alter Endothelzellen dagegen nicht. Die Lösung behandelter alter Tiere stellte die Aufnahme wieder her. Verantwortlich ist ein Wachstumsfaktor namens HB-EGF. Junge Endothelzellen geben ihn ab, alte stellen ihn zwar noch her, behalten ihn aber in der Zelle. Cinaciguat brachte sie dazu, ihn wieder freizusetzen.
HB-EGF wirkt auf die Andockstellen der Leberzellen, an denen LDL und Amyloid-beta festgehalten und aufgenommen werden. Diese Rezeptoren heißen LDLR und LRP1. Überraschenderweise stellten die Leberzellen alter Ratten insgesamt nicht weniger davon her. Die Rezeptoren saßen aber seltener an der Zelloberfläche, wo sie gebraucht werden. Nach der Behandlung mit Cinaciguat waren sie wieder an der richtigen Stelle. Blockierten die Forscher HB-EGF oder LRP1 mit Antikörpern, ging die verbesserte Aufnahme von Amyloid-beta vollständig verloren.
Laut den Autoren ist es die erste Studie, die zeigt, dass ein Medikament die sinusoidalen Endothelzellen in Form und Funktion vollständig wiederherstellt, und die erste leberspezifische Behandlung, die altersbedingt erhöhte Werte von Amyloid-beta und LDL normalisiert. „Statt zu versuchen, ein Medikament durch die Blut-Hirn-Schranke zu bringen, was enorm schwierig ist, könnten wir Wirkstoffe auf die Leber richten“, sagt Sam de Leve. Dort sei die Wirkung womöglich größer und die Verabreichung in jedem Fall einfacher.
Der Befund passt zu weiteren Hinweisen. Vernarbte oder verfettete Lebern gelten als Risikofaktor für geistigen Abbau und Demenz, und bei Lebererkrankungen verlieren die Endothelzellen ihre Poren auf ähnliche Weise wie im Alter. Auch eine Spur zu einem bekannten Medikament ziehen die Forscher: Potenzmittel wie Sildenafil erhöhen ebenfalls den cGMP-Spiegel, indem sie dessen Abbau bremsen. Mehrere Studien hatten bei Nutzern solcher Mittel ein geringeres Alzheimer-Risiko gefunden. Der neue Mechanismus in der Leber könnte nach Ansicht der Autoren einen Teil davon erklären.
„Wir müssen weitere Studien machen, um zu sehen, ob unsere Ergebnisse zu neuen Therapien führen“, sagt die Studienleiterin Laurie DeLeve. „Wir sind aber zuversichtlich, weil die Ergebnisse zu vielen epidemiologischen Daten passen, die das Alter als großen Risikofaktor für Alzheimer und Arteriosklerose zeigen und Leberschäden als Risikofaktor für Alzheimer.“ Die Studie selbst ist frei zugänglich im Journal of Biological Chemistry erschienen.
So vielversprechend die Ergebnisse klingen, sie stammen ausschließlich von Ratten und aus Zellkulturen. Die Gruppen waren klein, je Messung wurden nur drei bis sechs Tiere oder Zellansätze ausgewertet. Die Ratten hatten zudem kein Alzheimer, gemessen wurde nur das Amyloid-beta im Blut. Ob weniger Amyloid-beta im Blut auch weniger Ablagerungen im Gehirn und einen besseren Erhalt des Gedächtnisses bedeutet, haben die Forscher nicht untersucht. Auch ob sich die Arterien verkalkter Tiere bessern, ist offen.
Cinaciguat selbst ist kein zugelassenes Medikament. Der Wirkstoff wurde ursprünglich gegen akute Herzschwäche erprobt, weil er die Blutgefäße stark weitet, und diese Studien wurden wegen zu starker Blutdruckabfälle abgebrochen. Für eine Dauerbehandlung älterer Menschen wäre daher ein verträglicherer Wirkstoff nötig, der gezielt in der Leber wirkt. Erste Ansätze in diese Richtung gibt es, etwa Nanopartikel, die Sildenafil gezielt zu den Endothelzellen alter Mäuse bringen. Bei Spenderorganen ist es Forschern zudem schon gelungen, Lebern in einer Perfusionsmaschine biologisch zu verjüngen.
Als Nächstes will das Team an Ratten prüfen, ob die Senkung des Amyloid-beta mit Cinaciguat tatsächlich messbar vor Alzheimer schützt. Dafür fehlt bisher allerdings ein passendes Tiermodell. Die üblichen Alzheimer-Mäuse sind jung und haben deshalb noch offene Leberporen, zudem senken ihre Genveränderungen genau die Leberrezeptoren LDLR und LRP1 um bis zu 90 Prozent. Spannend ist der Ansatz auch für die Diagnostik, denn Alzheimer-Bluttests messen unter anderem Amyloid-beta im Blut, dessen Spiegel offenbar auch von der Leber abhängt. Andere Forscher sind ausdrücklich eingeladen, die Idee aufzugreifen. „Es gibt sechs verschiedene Richtungen, in die man damit gehen könnte, und wir können nicht alle verfolgen“, sagt Sam de Leve.
Journal of Biological Chemistry, Reversing liver sinusoidal endothelial aging restores clearance of amyloid-beta and LDL; doi:10.1016/j.jbc.2026.113608
Mit KI-Unterstützung erstellt
Wählen Sie Forschung und Wissen bei Google als bevorzugte Quelle oder folgen Sie uns per RSS-Feed.
