Der kleinzellige Lungenkrebs gilt als eine der tödlichsten Krebsarten, doch er hat offenbar eine gemeinsame Schwachstelle. Alle untersuchten Formen dieses Tumors sind auf die Aminosäure Cystein angewiesen, die sie von außen aufnehmen müssen. Fehlt der Baustoff, sterben die Krebszellen ab, allerdings auf zwei unterschiedlichen Wegen. Ein Teil der Zellen besitzt zudem einen Schutzschild, der sich in Versuchen mit Mäusen gezielt ausschalten ließ. Noch handelt es sich um präklinische Ergebnisse, eine Therapie für Patienten ist damit nicht verfügbar.
Rund 8.300 Menschen erkranken in Deutschland jedes Jahr an einem kleinzelligen Lungenkarzinom. Das entspricht etwa 15 Prozent aller Lungenkrebsfälle. Der Tumor wächst schnell, streut früh und wird nur selten rechtzeitig entdeckt. Bei rund 71 Prozent der Betroffenen haben sich bei der Diagnose bereits Fernmetastasen gebildet. Nur etwa acht von hundert Erkrankten leben fünf Jahre nach der Diagnose noch, wie Auswertungen des Zentrums für Krebsregisterdaten am Robert Koch-Institut zeigen. Der wichtigste Risikofaktor ist das Rauchen.
Ein internationales Team um Silvia von Karstedt von der Universität zu Köln und Julien Sage von der Stanford University hat nun untersucht, wie sich der Stoffwechsel dieser Krebszellen unterscheidet und wo er angreifbar ist. Die Ergebnisse sind im Fachjournal Cell erschienen. Wie die Universität zu Köln mitteilt, fanden die Forschenden eine Abhängigkeit, die quer durch alle untersuchten Zelltypen des Tumors reicht.
Das Problem beim kleinzelligen Lungenkrebs ist seine Wandlungsfähigkeit. Ein Tumor besteht nicht aus lauter gleichen Zellen, sondern aus verschiedenen Zellpopulationen, die sich in ihrem Verhalten unterscheiden. Diese Zellen können ihren Zustand zudem wechseln und dabei auch ihren Stoffwechsel umstellen. Eine Behandlung, die einen Teil der Zellen trifft, lässt einen anderen Teil womöglich unbeschadet. Die überlebenden Zellen wachsen nach, und der Tumor wird widerstandsfähig. Wer den Krebs dauerhaft treffen will, braucht deshalb einen Angriffspunkt, den möglichst alle Zellzustände teilen.
Ein zentraler Schalter für diese Zellzustände ist das Protein ASCL1. Es steuert als sogenannter Transkriptionsfaktor, welche Gene in einer Zelle aktiv sind. Manche Krebszellen des kleinzelligen Lungenkarzinoms enthalten viel ASCL1, andere nur wenig. Die Forschenden verglichen beide Gruppen mit einer Kombination aus Methoden. Mithilfe der Transkriptomik erfassten sie die Gesamtheit der Boten-RNA und damit die Aktivität der Gene. Zusätzlich analysierten sie Hunderte Stoffwechselprodukte in den Zellen und verfolgten mit markierten Nährstoffen, welche Wege diese im Stoffwechsel nehmen.
Die Unterschiede waren groß. In einem der verwendeten Mausmodelle wiesen die Forschenden 1.296 Stoffwechselprodukte nach, von denen sich 474 zwischen Zellen mit viel und mit wenig ASCL1 um mehr als das Doppelte unterschieden. Die Untersuchungen erfolgten in Zellkulturen, in Mausmodellen und an Tumormodellen, die aus dem Gewebe von Patienten gewonnen und in Mäuse übertragen wurden.
Trotz aller Unterschiede stießen die Forschenden auf eine Gemeinsamkeit. Sämtliche untersuchten Zellzustände des Tumors brauchen Cystein, das sie aus ihrer Umgebung aufnehmen. Cystein ist eine schwefelhaltige Aminosäure und ein Baustein von Eiweißen. Vor allem aber benötigen Zellen sie für die Herstellung von Glutathion, einem der wichtigsten körpereigenen Antioxidantien. Glutathion schützt Zellen vor schädlichen Oxidationsprozessen.
Gesunde Zellen können Cystein bei Bedarf auch selbst herstellen, und zwar aus der Aminosäure Methionin. Bei den Krebszellen ist dieser Weg jedoch weitgehend blockiert. Das Enzym GNMT, das für diese Eigenproduktion wichtig ist, ließ sich in den menschlichen Zelllinien des kleinzelligen Lungenkrebses kaum nachweisen. Die Tumorzellen sind deshalb auf Nachschub von außen angewiesen. „Unsere Untersuchungen zeigen, dass alle untersuchten Formen des kleinzelligen Lungenkrebses auf Cystein angewiesen sind. Wird den Krebszellen Cystein entzogen, sterben alle Krebszellen“, sagt Silvia von Karstedt, die am Center for Molecular Medicine Cologne forscht und die Studie mitgeleitet hat.
In Mäusen ließ sich das Cystein auf zwei Arten entziehen. Zum einen erhielten die Tiere ein Futter ohne diese Aminosäure. Zum anderen setzten die Forschenden ein künstlich verändertes Enzym ein, das Cystein im Blut abbaut. In Versuchen mit Tumoren aus Mäusen bremste dieses Enzym das Wachstum deutlich, ohne dass die Tiere an Gewicht verloren. Bei Tumoren aus menschlichen Krebszellen verstärkte der Cystein-Entzug zudem die Wirkung des Chemotherapeutikums Cisplatin.
Überraschend war, wie unterschiedlich die Krebszellen auf den Mangel reagierten. Zellen mit wenig ASCL1 starben durch Ferroptose. Bei dieser Form des Zelltods sammeln sich oxidierte Fette in den Zellmembranen an, bis die Zelle zugrunde geht. Den Namen verdankt sie dem Eisen, lateinisch ferrum, das diese Reaktion antreibt. Ferroptose gilt in der Krebsforschung seit einigen Jahren als vielversprechender Ansatz, weil sie Tumorzellen treffen kann, die gegen andere Behandlungen resistent sind. So hatten Forschende bereits gezeigt, dass Vitamin B2 Krebszellen anfälliger für diesen kontrollierten Zelltod machen kann.
Zellen mit viel ASCL1 starben dagegen durch Apoptose, den klassischen programmierten Zelltod. Gegen Ferroptose waren sie weitgehend immun. Selbst Wirkstoffe, die gezielt eine Ferroptose auslösen sollen, konnten ihnen wenig anhaben. Für eine Therapie ist das ein Problem: Ein Tumor, der aus beiden Zelltypen besteht, ließe sich mit einem reinen Ferroptose-Ansatz nicht vollständig treffen.
Die Forschenden suchten deshalb nach dem Grund für diese Widerstandskraft und wurden fündig. Das Steuerprotein ASCL1 schaltet direkt das Gen GCH1 an. Das zugehörige Enzym sorgt dafür, dass die Zellen mehr Tetrahydrobiopterin herstellen, kurz BH4, sowie dessen Vorstufe BH2. Beide Stoffe wirken als Antioxidantien und fangen die schädliche Fettoxidation ab, die eine Ferroptose auslöst. „Zellen mit niedrigen Mengen des Zell-Zustand-Steuerungsproteins ASCL1 sterben durch Ferroptose. Zellen mit hohen ASCL1-Mengen können diesen Prozess dagegen verhindern und sind dadurch widerstandsfähiger“, erklärt von Karstedt.
Diesen Schutzschild konnten die Forschenden gezielt schwächen. Sie setzten dafür den Wirkstoff DAHP ein, der die Bildung von BH4 hemmt. Unter dieser Behandlung wurden auch die zuvor resistenten Krebszellen wieder anfällig für die Ferroptose. Den Effekt prüfte das Team an Tumormodellen, die aus dem Gewebe von Patienten stammten und in Mäuse verpflanzt worden waren. Ein Tumor mit viel ASCL1 sprach auf den Cystein-Entzug allein nicht an. Kam DAHP hinzu, wurde sein Wachstum dagegen deutlich gebremst. Bei zwei Tumormodellen mit wenig ASCL1 zeigte bereits der Cystein-Entzug eine moderate Wirkung, DAHP brachte dort keinen zusätzlichen Nutzen. Genau dieses Muster hatten die Forschenden aufgrund ihrer Zellversuche vorhergesagt.
Die Studie liefert einen möglichen Ansatz für neue Behandlungen, aber noch keine Therapie. Alle Ergebnisse stammen aus Zellkulturen und Mäusen. Ob ein Entzug von Cystein auch bei Menschen den Tumor bremst und wie gut Patienten eine solche Behandlung vertragen würden, ist offen. Eine eigenmächtige Diät ist ausdrücklich keine Konsequenz aus der Studie. Die Mäuse erhielten ein speziell zusammengesetztes Futter und teils zusätzlich ein Enzym, das Cystein im Blut abbaut. Auch DAHP ist kein zugelassenes Krebsmedikament, sondern bislang ein Werkzeug der Forschung.
Interessant ist der Ansatz vor allem wegen seiner Logik. Statt nur einen einzelnen Zelltyp zu treffen, kombiniert er eine Schwachstelle, die alle Zellen teilen, mit einem gezielten Angriff auf deren unterschiedliche Abwehr. „Wenn es gelingt, diese gemeinsame Abhängigkeit auszunutzen und gleichzeitig die unterschiedlichen Schutzmechanismen der Tumorzellen zu blockieren, könnte dies eine neue Strategie sein, um das Überleben der Krebszellen zu verhindern“, sagt von Karstedt. Hinzu kommt, dass die Menge an ASCL1 im Tumorgewebe messbar ist. Sie könnte also künftig helfen, die passende Kombination für einzelne Patienten auszuwählen.
Der Bedarf an neuen Ansätzen ist groß. An der schlechten Prognose des kleinzelligen Lungenkrebses hat sich in den vergangenen Jahren nur wenig geändert. Die relative Fünf-Jahres-Überlebensrate stieg innerhalb von zehn Jahren lediglich von 7,6 auf 8,2 Prozent. Andere Teams arbeiten parallel an neuen Wirkstoffen. So bremste in einer früheren Studie ein neuer Wirkstoff einen bisher kaum behandelbaren Lungenkrebs. Die Kölner Forschenden wollen nun die Schutzmechanismen der Krebszellen genauer beschreiben und prüfen, wie sie sich gezielt therapeutisch beeinflussen lassen.
Cell, Cell-state-specific metabolic networks govern ferroptosis versus apoptosis in small cell lung cancer; doi:10.1016/j.cell.2026.09.045
Universität zu Köln, Stoffwechsel-Schwachstelle im kleinzelligen Lungenkrebs identifiziert
Mit KI-Unterstützung erstellt
Wählen Sie Forschung und Wissen bei Google als bevorzugte Quelle oder folgen Sie uns per RSS-Feed.
