Weltweit leben mehr als eine Milliarde Menschen mit Adipositas, und ein Teil von ihnen greift inzwischen zu Abnehmspritzen. Bei einem zentralen Rezeptor dieser Medikamente gilt eine seltsame Regel, denn sowohl das Aktivieren als auch das Blockieren führt zu Gewichtsverlust. Eine Untersuchung an genetisch veränderten Mäusen zeigt nun, dass beide Wirkwege an unterschiedlichen Orten im Gehirn ansetzen. Damit ist erklärbar, warum sich zwei gegensätzliche Wirkprinzipien in der Praxis kaum unterscheiden.
Die erste Generation moderner Abnehmspritzen ahmt das Darmhormon GLP-1 nach. Die Wirkstoffe verstärken die Insulinausschüttung, verlangsamen die Magenentleerung und dämpfen über Rezeptoren im Gehirn den Appetit. Eine zweite Generation greift zusätzlich an einem weiteren Hormonsystem an, dem Rezeptor für das glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid, kurz GIPR. Der Wirkstoff Tirzepatid, unter den Handelsnamen Mounjaro und Zepbound vertrieben, stimuliert diesen Rezeptor. Andere Kandidaten, darunter das in fortgeschrittener klinischer Prüfung befindliche MariTide, blockieren ihn. Dass Tirzepatid dabei gezielt Hirnareale für Hunger und Belohnung beeinflusst, war bereits Gegenstand einer Studie zur Kalorienaufnahme ohne Diät.
Die pharmakologische Grundregel lautet, dass ein Rezeptoragonist und ein Rezeptorantagonist gegensätzliche Effekte auslösen. Genau das trifft hier nicht zu. In vorklinischen wie klinischen Untersuchungen verstärken beide Varianten den Gewichtsverlust, wenn sie mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten kombiniert werden. Für die Arzneimittelentwicklung ist das mehr als eine Kuriosität, denn ohne Erklärung lässt sich nicht abschätzen, welcher Ansatz bei welchen Patienten günstiger ist oder welche Nebenwirkungen zu erwarten sind. Erste Hinweise deuteten darauf hin, dass unterschiedliche Nervenzellpopulationen beteiligt sein könnten. Um das zu prüfen, braucht es Eingriffe, die beim Menschen ausgeschlossen sind, weshalb die Arbeit im Mausmodell erfolgte. Dort lässt sich ein Rezeptor gezielt in einzelnen Hirnregionen ausschalten, während er im übrigen Körper erhalten bleibt.
Das Team des Institute of Metabolic Science der University of Cambridge erzeugte dafür Mauslinien, denen GIPR jeweils in einer bestimmten Hirnregion fehlte. Eine Gruppe verlor den Rezeptor im Hirnstamm, also im Bereich am Übergang zum Rückenmark, der Nahrungsaufnahme und Übelkeit steuert. Bei diesen Tieren blieb die appetitsenkende Wirkung einer GIPR-Stimulation aus. Das aktivierende Wirkprinzip ist damit an diese Region gebunden. Der Befund passt zu der klinischen Beobachtung, dass Präparate dieser Klasse häufig mit Übelkeit einhergehen, weil dieselbe Zone auch das Brechzentrum beherbergt. Die Darstellung der University of Cambridge spricht deshalb von zwei getrennten, klar lokalisierbaren Schaltkreisen statt von einem einzigen Angriffspunkt.
Bei der zweiten Mauslinie entfernten die Wissenschaftler den Rezeptor im Hypothalamus, jener Struktur, die Hunger, Sättigung und Energiehaushalt reguliert. Hier verschwand der Effekt der blockierenden Wirkstoffe. Das Ergebnis dreht die scheinbare Widersprüchlichkeit in eine schlichte Ortsfrage um, denn Aktivierung im Hirnstamm und Blockade im Hypothalamus senken die Nahrungsaufnahme über verschiedene biologische Routen. Zusätzlich prüfte die Gruppe Kombinationen mit GLP-1-basierten Wirkstoffen und beobachtete in beiden Konstellationen einen verstärkten Gewichtsverlust. Für die Praxis ist das relevant, weil sich damit erklären lässt, warum Kombinationspräparate unabhängig von der Richtung der GIPR-Wirkung zusätzlich wirken. Wie schwer der erreichte Erfolg zu halten ist, zeigt hingegen der Befund, dass nach dem Absetzen viele Anwender rasch wieder zunehmen.
Aus der Lokalisierung ergibt sich ein konkreter Entwicklungspfad. Wenn bekannt ist, welcher Schaltkreis den erwünschten Effekt trägt und welcher die Nebenwirkungen, lassen sich Wirkstoffe gezielter zuschneiden, etwa mit besserer oder bewusst eingeschränkter Passage ins Zentralnervensystem. Zugleich sind die Grenzen der Arbeit klar benannt. Es handelt sich um ein Mausmodell, und die Verteilung von Rezeptoren im Gehirn unterscheidet sich zwischen Nagetier und Mensch. Aussagen über Dosierung, Langzeitsicherheit oder Verträglichkeit lassen sich daraus nicht ableiten. Auch weitere Effekte dieser Substanzklasse jenseits des Gewichts bleiben Gegenstand laufender Untersuchungen, etwa in einer Analyse zum Krebsrisiko bei adipösen Erwachsenen. Finanziert wurde die Arbeit vom Medical Research Council und vom Wellcome Trust.
Nature Metabolism, Distinct brain regions mediate regulation of food intake in response to GIPR agonism and antagonism; doi:10.1038/s42255-026-01575-z