Moderate Kälte verlängert bei Fadenwürmern das Leben, und Kölner Forscher haben nun herausgefunden, warum. Bei 15 statt 20 Grad Celsius bilden die Muskeln der Würmer vermehrt den Stoff Dihydrobiopterin, kurz BH2, und schicken ihn in den Darm und in die Nervenzellen. Dort entsteht daraus über Zwischenschritte die Aminosäure Tyrosin, die das Leben der Würmer verlängert und schädliche Proteinverklumpungen im Alter bremst. Wurde die BH2-Produktion nur im Muskel angekurbelt, lebten die Würmer sogar bei normaler Wärme länger. Die Versuche fanden an Würmern und an menschlichen Zellkulturen statt, für eine Pille gegen das Altern ist es laut der Universität zu Köln noch viel zu früh.
Dass Kälte das Altern bremsen kann, ist seit mehr als hundert Jahren bekannt. Fadenwürmer, Fruchtfliegen und verschiedene Fische leben bei niedrigeren Temperaturen länger. Selbst bei Nagetieren verlängert eine um nur etwa 0,5 Grad Celsius gesenkte Körpertemperatur das Leben, während eine vergleichbare Erhöhung es verkürzt. Lange galt das als rein physikalischer Effekt: Bei Kälte laufen chemische Reaktionen langsamer ab, der Stoffwechsel drosselt sich, also verschleißt der Körper langsamer. Diese Erklärung reicht aber nicht aus. Ein Team um den Alternsforscher David Vilchez vom Exzellenzcluster CECAD der Universität zu Köln hat nun gezeigt, dass hinter dem Effekt ein aktiv gesteuertes Signalsystem steckt, das mehrere Gewebe miteinander verbindet. Die Ergebnisse sind im Fachjournal Nature erschienen.
Als Versuchstier diente der Fadenwurm Caenorhabditis elegans. Der rund einen Millimeter lange Wurm lebt nur wenige Wochen und ist deshalb eines der wichtigsten Modelle der Alternsforschung. Viele grundlegende Mechanismen des Alterns wurden zuerst an ihm entdeckt und später auch bei Säugetieren gefunden. Die Forscher zogen die Würmer bei der üblichen Laborwärme von 20 Grad Celsius groß und setzten die erwachsenen Tiere dann bei 15, 20 oder 25 Grad Celsius aus. Wie frühere Studien gezeigt hatten, leben die Würmer bei 15 Grad Celsius deutlich länger.
Um die Ursache zu finden, analysierten die Forscher alle Stoffwechselprodukte der Würmer. In zwei unabhängigen Versuchsreihen fanden sie 45 Stoffe, die bei 15 Grad Celsius zuverlässig häufiger vorkamen als bei 20 oder 25 Grad Celsius. Besonders stark stieg der Gehalt an Dihydrobiopterin. Das Molekül ist eine stabile Vorstufe von Tetrahydrobiopterin, kurz BH4. Dieser Helferstoff ist für mehrere Enzyme unverzichtbar, zerfällt aber leicht. Der Körper nutzt BH2 deshalb als eine Art haltbaren Vorrat, der sich zwischen Geweben verschicken und bei Bedarf in BH4 umwandeln lässt.
Verantwortlich für den Anstieg ist ein Enzym namens CAT-4, das beim Menschen GCH1 heißt. Es setzt die Herstellung von BH2 überhaupt erst in Gang. Bei Kälte bildeten die Würmer deutlich mehr davon, und zwar gesteuert über ein genetisches Programm und nicht bloß als passive Folge der niedrigeren Temperatur. Überraschend war, wo das geschah. Bei 20 Grad Celsius war CAT-4 im Muskel kaum nachweisbar, bei Kälte dagegen wurde es dort kräftig gebildet. Schalteten die Forscher das Enzym gezielt nur im Muskel ab, schrumpfte der lebensverlängernde Effekt der Kälte. Im Darm, in den Nervenzellen, in der Haut oder in den Keimzellen hatte dieselbe Abschaltung keine Wirkung.
„Wir freuen uns, zeigen zu können, dass milde Kälte die Produktion eines bestimmten Metabolits, BH2, auslöst, das in den Muskeln produziert, gespeichert und anschließend vom Muskelgewebe freigegeben wird“, erklärt Vilchez in einer Mitteilung der Universität zu Köln zur Wirkung von Kälte auf das Altern. Die Universität beschreibt den Muskel deshalb als zentrale Fabrik des Signals. Der Muskel selbst kann mit BH4 allerdings wenig anfangen, denn die Enzyme, die den Helferstoff brauchen, kommen in Muskelzellen gar nicht vor. Das BH2 muss also verschickt werden.
Genau das wiesen die Forscher nach. Wurden bestimmte Transportproteine ausgeschaltet, über die Zellen BH2 aufnehmen, verkürzte sich das Leben der Würmer bei Kälte, nicht aber bei 20 Grad Celsius. In den Empfängergeweben wandelt ein Enzym namens DHFR-1 das BH2 in aktives BH4 um. Fehlte dieses Enzym im Muskel selbst, blieb das ohne Folgen. Fehlte es dagegen in den Nervenzellen, im Darm oder in den Keimzellen, ging ein Teil des Kälteeffekts verloren. Der Muskel produziert das Signal also, ausgewertet wird es an ganz anderen Orten im Körper.
Im Darm zeigte sich, welche Folgen das hat. Mit dem Alter verklumpt dort ein Strukturprotein namens IFB-2, das die Darmzellen stabilisiert. Der Darm verliert dadurch an Stabilität, und Bakterien siedeln sich in ihm an. Kälte verhinderte diese Verklumpung, aber nur, solange der Muskel BH2 herstellen konnte. Als die Forscher umgekehrt das Gen für CAT-4 im Muskel zusätzlich aktivierten, lebten die Würmer nicht nur bei 15 Grad Celsius länger, sondern auch bei 20 und 25 Grad Celsius. Das Darmprotein blieb dann auch bei normaler Temperatur intakt, und im Alter drangen weniger Bakterien in den Darm ein. Die Schutzwirkung lässt sich also auch ohne Kälte auslösen, wenn der Muskel mehr von dem Botenstoff bildet.
Doch wie hilft BH4 den Zellen? Von den vier Enzymen im Wurm, die BH4 als Helfer benötigen, erwies sich nur eines als entscheidend: die Phenylalanin-Hydroxylase PAH-1. Sie stellt aus der Aminosäure Phenylalanin die Aminosäure Tyrosin her. Tyrosin gehörte bereits zu den Stoffen, die bei Kälte vermehrt auftraten. Fehlte PAH-1, verkürzte sich das Leben der Würmer speziell bei Kälte. Gaben die Forscher dagegen Tyrosin ins Futter, lebten die Tiere sowohl bei 15 als auch bei 20 Grad Celsius länger. Tyrosin konnte sogar den Verlust an Lebenszeit ausgleichen, wenn die BH2-Produktion gedrosselt war. „Wir waren wirklich überrascht, dass die Supplementierung die Lebensspanne deutlich erhöht hat, sogar bei den normalen oder erhöhten Temperaturen“, sagt die Erstautorin Hyun Ju Lee, die die Experimente am Fadenwurm durchgeführt hat.
Auch eine direkte Gabe von BH2 hatte einen Effekt, der allerdings kleiner ausfiel, weil Fadenwürmer den Stoff aus der Nahrung nur schlecht aufnehmen. Bei 20 Grad Celsius verlängerte BH2 im Futter zwar nicht das Leben, die Würmer blieben im Alter aber beweglicher. Hinweise auf eine Stressreaktion fanden die Forscher nicht. Die behandelten Würmer bekamen genauso viele Nachkommen, und ein typisches Alarmsystem der Mitochondrien sprang nicht an.
Mit dem Alter steigt das Risiko, dass sich falsch gefaltete Proteine in Zellen ansammeln. Solche Ablagerungen sind ein Kennzeichen von Erkrankungen wie Huntington und der amyotrophen Lateralsklerose, kurz ALS. Bei Würmern, die ein krankhaft verlängertes Huntington-Protein in Muskeln, Darm oder Nervenzellen trugen, verhinderte Kälte die Verklumpung nur, solange CAT-4 aktiv war. Wurde das Enzym im Muskel zusätzlich angekurbelt, verklumpte das Protein in den Nervenzellen auch bei 20 und 25 Grad Celsius seltener, und die Würmer reagierten im Alter besser auf Gerüche und Berührungen. Dabei half unter anderem ein Komplex namens TRiC/CCT, der Proteinen beim korrekten Falten hilft.
Ob der Weg auch in menschlichen Zellen funktioniert, prüften die Forscher an Nierenzellen der Linie HEK293 bei normaler Körpertemperatur von 37 Grad Celsius. Die Zellen trugen entweder ein Huntington-Protein mit krankhaft verlängertem Abschnitt oder krankmachende Varianten der Proteine TDP-43 und FUS, die ALS auslösen. Gaben die Forscher drei Tage lang BH2 oder Tyrosin hinzu, bildeten sich deutlich weniger Proteinklumpen, ohne dass die Menge der Proteine selbst sank. In Nervenzellen, die aus Stammzellen mit einer schweren ALS-Mutation gezüchtet wurden, starben unter BH2 oder Tyrosin weniger Zellen ab. Das Team um Vilchez hatte schon 2023 im Fachjournal Nature Aging gezeigt, dass Kälte bei Würmern einen Aktivator der zellulären Müllabfuhr hochfährt und so Proteinverklumpungen verhindert. Die neue Studie zeigt nun, wie ein Signal aus dem Muskel diesen Schutz auch in weit entfernten Geweben unterstützt.
Ob Menschen von demselben Mechanismus profitieren, ist offen. Die Forscher verweisen darauf, dass eine niedrigere Körpertemperatur auch beim Menschen mit einem längeren Leben in Verbindung gebracht wird. Zudem ist die durchschnittliche Körpertemperatur des Menschen seit der Industrialisierung gesunken, was nach Ansicht der Autoren zur steigenden Lebenserwartung beigetragen haben könnte. Das sind allerdings Zusammenhänge aus Beobachtungen, keine Belege für eine Ursache. Die Studie selbst beruht auf Versuchen an Würmern und an Zellkulturen, an Mäusen oder Menschen wurde der Weg über BH2 und Tyrosin noch nicht getestet.
Auch Risiken müssen geklärt werden. Anders als Würmer besitzen Säugetiere Enzyme in den Blutgefäßen, die BH4 ebenfalls benötigen. Ist in den Zellen zu wenig BH4 vorhanden, etwa bei oxidativem Stress, kann BH2 mit BH4 um diese Enzyme konkurrieren. Sie bilden dann statt Stickstoffmonoxid schädliche Sauerstoffradikale. In den Zellversuchen fanden die Forscher dafür selbst bei hohen BH2-Dosen keine Hinweise, untersuchten aber keine lebenden Säugetiere. Unter oxidativem Stress verlor BH2 zudem seine Schutzwirkung, Tyrosin wirkte dagegen weiter. Wer nun auf Kältebäder oder Tyrosinpräparate setzen möchte, findet in der Studie keine Grundlage dafür, denn untersucht wurde weder das eine noch das andere am Menschen.
Die Kölner Forscher sehen in ihren Ergebnissen vor allem einen Ausgangspunkt. „Weitere Experimente an menschlichen Zellen ermutigen uns, nach Behandlungen zu suchen, die die positiven Auswirkungen von Kälte nachahmen, ohne dass wir dafür die Körpertemperatur ändern müssen“, sagt Lee. Für eine Pille, die den Langlebigkeitseffekt der Kälte nachbildet, ist es nach Einschätzung der Universität aber noch viel zu früh. Hoffnung setzen die Forscher zunächst auf mögliche Ansätze gegen Huntington und ALS. Hinzu kommt, dass BH2 möglicherweise nur einer von vielen Stoffen ist, die bei Kälte entstehen. Die Analyse fand Dutzende weitere Moleküle, deren Rolle noch unbekannt ist. Dass ein einzelnes Gewebe wie der Muskel Schutz für den ganzen Organismus bieten könnte, eröffnet nach Ansicht von Vilchez neue Wege für therapeutische Ansätze. Temperatur beeinflusst das Altern offenbar auf vielen Ebenen, und auch andere Untersuchungen deuten darauf hin, dass Hitze den Alterungsprozess des Menschen beschleunigen kann.
Nature, Cold activates a BH2 metabolic network promoting longevity and proteostasis; doi:10.1038/s41586-026-11152-9
Nature Aging, Cold temperature extends longevity and prevents disease-related protein aggregation through PA28γ-induced proteasomes; doi:10.1038/s43587-023-00383-4
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