Dennis L.
Menschen bilden normalerweise nur zwei Zahngenerationen, danach stoppt das Programm. Doch Experimente mit Zahnkeimen, Stammzellen und 3D Zellkultur zeigen, dass der Schalter nicht komplett verschwunden ist. Entscheidend scheint, wie Signale im Bereich von 100 µm im Gewebe verteilt werden. Welche Therapie daraus wirklich wird, klären erst klinische Studien.
Ein Zahn ist kein passives Hartteil, sondern ein komplexes Organ aus Schmelz, Dentin und Pulpa, das im Kiefer über Bindegewebe und Knochen verankert ist. Beim Menschen entsteht dieses Organ in der Embryonalentwicklung aus einem präzise getakteten Austausch zwischen Epithel und Mesenchym. Ist ein bleibender Zahn einmal verloren, ersetzt der Körper ihn normalerweise nicht, weil die ursprünglichen Entwicklungsstrukturen im Kiefer nach Abschluss der zweiten Zahngeneration weitgehend abgebaut sind. Gleichzeitig ist aus der Evolutionsbiologie bekannt, dass viele Wirbeltiere Zähne wiederholt erneuern. Die zentrale Frage lautet daher nicht, ob Zähne grundsätzlich wachsen können, sondern welche Signale beim Menschen nach der Jugend fehlen. Wer von Zähne nachwachsen spricht, meint dabei meist einen vollständigen Zahn mit Wurzel, Zahnhalteapparat und belastbarem Schmelz von bis zu etwa 2 mm Dicke.
Regenerative Zahnmedizin verfolgt zwei Strategien: Entweder wird ein vorhandener, aber stillgelegter Zahnkeim im Kiefer reaktiviert, oder es wird ein neuer Zahnkeim aus patienteneigenen Zellen aufgebaut und anschließend zur Reifung gebracht. Beide Wege benötigen Stammzellen oder zellähnliche Vorläufer, ein Gerüst aus Biomaterial sowie Botenstoffe, die räumlich und zeitlich kontrolliert werden. Im Zentrum stehen Entwicklungsprogramme, die auch andere Organe formen, darunter der BMP Signalweg und der Wnt Signalweg. Eingriffe in solche Programme sind heikel, weil sie in vielen Geweben Wachstum und Differenzierung steuern. Deshalb suchen Forscher nach Schaltern, die möglichst spezifisch im Zahn wirken, etwa über Proteine, die nur bestimmte Signalzweige bremsen. Für die Bewertung neuer Ansätze zählen nicht nur sichtbare Zahnkronen, sondern Messgrößen wie Mineralisationsgrad, Formtreue und mechanische Belastbarkeit im Bereich mehrerer 100 N.
Der Zahnkeim ist die frühe Anlage eines Zahns, die zunächst als Verdickung des Epithels im Kiefer erscheint und sich dann zu einer dreidimensionalen Struktur entfaltet. In dieser Struktur entstehen später die Zellen, die Dentin und Schmelz bilden, und zugleich wird festgelegt, an welcher Position im Kiefer ein Zahn durchbricht. Bei Menschen mit angeborenem Zahnfehlen zeigt sich, dass dieses Programm an unterschiedlichen Stellen stoppen kann. Für Therapieideen ist wichtig, ob der Zahnkeim vollständig fehlt oder nur im Wachstum arretiert ist. Tiermodelle helfen, solche Unterschiede zu trennen, weil man Entwicklungsstadien über histologische Schnitte und Mikro Computertomografie zeitlich auflösen kann. Entscheidend ist dabei die Frage, ob im Kiefer noch ruhende Anlagen existieren, die sich durch einen gezielten molekularen Impuls wieder in Gang setzen lassen, ohne neue Zellen transplantieren zu müssen.
Selbst wenn ein Zahnkeim reaktiviert wird, bleibt die größte Hürde die Funktion. Ein neuer Zahn muss nicht nur entstehen, sondern auch die korrekte Wurzelgeometrie, ein dichtes Gefäß und Nervenangebot in der Pulpa und einen stabilen Zahnhalteapparat entwickeln. Besonders anspruchsvoll ist die Bildung von Schmelz, weil die dafür verantwortlichen Zellen nach dem Durchbruch des Zahns verschwinden und spätere Reparaturen praktisch nicht stattfinden. Im Kontext von Zahnschmelz diskutieren Forscher daher, ob zunächst eine Teilregeneration sinnvoller ist, etwa um Defekte zu versiegeln, bevor man ganze Zähne ersetzt. Für eine echte Zahnregeneration müssen zudem Kräfte beim Kauen berücksichtigt werden, die bei Erwachsenen kurzzeitig mehrere 100 N erreichen können. Jede Abweichung in Form oder Härte kann dann zu Fehlbelastungen führen, die das Ergebnis zerstören. Auch die Bisslage muss am Ende stabil und schmerzfrei sein.
Ein besonders diskutierter Ansatz zielt auf das Protein USAG-1, das in der Zahnentwicklung als Bremse wirkt, weil es Signale aus dem BMP Signalweg und dem Wnt Signalweg abschwächt. Diese beiden Signalwege sind für die Musterbildung vieler Organe zentral, weshalb eine direkte Aktivierung riskant wäre. Die Idee besteht daher darin, eine lokale Bremse zu lösen, statt den Motor im ganzen Körper hochzudrehen. In Tierexperimenten ließ sich so untersuchen, ob zusätzliche Zähne aus Anlagen entstehen, die sonst verkümmern würden. Für die Übertragung auf den Menschen ist entscheidend, dass ein Wirkstoff selektiv genug ist, um Nebenwirkungen auf Knochen, Haut oder andere Gewebe zu vermeiden. Neben genetischen Modellen werden dafür heute auch In-vitro-Systeme eingesetzt, etwa 3D Zellkultur, in der Zahngewebe und Signalgradienten kontrolliert nachgebildet werden können.
Wie selektive Antikörper solche Effekte auslösen können, wird in Studie zur USAG-1 Blockade 2021 detailliert beschrieben, dabei wurden verschiedene Antikörpervarianten verglichen und Effekte per Mikro Computertomografie sichtbar gemacht. Die Arbeit zeigt, dass nicht jede Blockade von USAG-1 gleich wirkt, weil unterschiedliche Bindestellen verschiedene Signalzweige beeinflussen können. Ein entscheidender Befund war, dass eine Variante vor allem die Hemmung eines BMP-bezogenen Arms aufhob, während andere Varianten unerwünschte Effekte auf Wachstum und Überleben in frühen Entwicklungsphasen zeigten. Für die regenerative Medizin ist diese Differenzierung zentral, weil sie das Konzept einer Antikörpertherapie plausibel macht, die im Idealfall nur im Kiefer die gewünschte Entwicklungsantwort verstärkt. Gleichzeitig bleibt offen, ob erwachsene menschliche Gewebe denselben Spielraum besitzen wie junge Tiere, und wie groß das Zeitfenster für eine Reaktivierung tatsächlich ist.
Der Schritt von Tierdaten zur Anwendung am Menschen folgt strengen Sicherheitslogiken. Antikörper müssen eine definierte Halbwertszeit im Blut besitzen, dürfen keine unerwünschten Immunreaktionen auslösen und sollen möglichst wenig in Gewebe eindringen, in denen BMP und Wnt für die Homöostase wichtig sind. Der Entwicklungsstand eines solchen Programms wird in Review zur Antikörperentwicklung 2024 zusammengefasst, dort wird auch diskutiert, welche Patientengruppen sich für erste Studien eignen. Im Fokus steht angeborenes Zahnfehlen, weil hier potenziell noch Anlagen vorhanden sein können, die nie ausgereift sind. Typische frühe Endpunkte wären Pharmakokinetik, Verträglichkeit und Biomarker, die anzeigen, ob Signalwege im Kiefer ansprechen, bevor überhaupt ein Zahn sichtbar wird. Für belastbare Wirksamkeitsdaten müssten anschließend bildgebende Parameter, Durchbruchsmuster und okklusale Funktion über Monate bis Jahre beobachtet werden. Dabei spielt auch die Dosierung pro Kilogramm Körpermasse eine Rolle.
Auch wenn die Vision, dass Zähne nachwachsen, im Alltag vor allem Implantate ersetzen soll, ist der biologische Kontext unterschiedlich. Bei Zahnverlust durch Karies oder Trauma fehlt häufig nicht nur der Zahn, sondern auch ein Teil des umgebenden Knochens und der Schleimhaut, was die Reifung eines neuen Zahns erschweren kann. Zudem könnten zusätzliche Zähne an der falschen Stelle entstehen, wenn die Steuerung der Musterbildung nicht präzise genug ist. Die Zahnregeneration muss daher nicht nur Wachstum auslösen, sondern auch Grenzen setzen, damit Zahl und Form kontrollierbar bleiben. Praktisch relevant ist außerdem die Frage der Applikation: Eine systemische Gabe erreicht den Kiefer gut, beeinflusst aber den gesamten Organismus, während lokale Depots im Knochen chirurgische Eingriffe erfordern können. Ob eine Antikörpertherapie am Ende für breite Patientengruppen geeignet ist, hängt damit ebenso von Nebenwirkungsprofilen ab wie von der Fähigkeit, Schmelz, Wurzel und Zahnhalteapparat synchron entstehen zu lassen.
Science Advances, Anti-USAG-1 therapy for tooth regeneration through enhanced BMP signaling; doi:10.1126/sciadv.abf1798
J Oral Biosci, Development of a new antibody drug to treat congenital tooth agenesis; doi:10.1016/j.job.2024.10.002
