Behandlung von Herzfibrose

mRNA-Technik ermöglicht CAR-T-Zell-Therapie im Körper des Patienten

Robert Klatt

Die mRNA-Technik ermöglicht eine CAR-T-Zell-Therapie direkt im Körper des Patienten. Bisher mussten dazu T-Zellen aus dem Blut entnommen, im Labor gentechnisch verändert und dann wieder in Körper gebraucht werden. In Zukunft könnten so Herzfibrose und andere Krankheiten besser behandelt werden.

Philadelphia (U.S.A.). Die Medizin verwendet die CAR-T-Zell-Therapie seit wenigen Jahren zur Behandlung bestimmter Leukämien und Lymphome. Dazu werden aus dem Blut des Patienten T-Zellen des Immunsystems entnommen und anschließend im Labor gentechnisch so verändert, dass ihre Oberflächen den Chimären Antigen-Rezeptor (CAR) tragen. Anschließend werden die CAR-T-Zellen per Transfusion wieder in den Körper des Patienten gebraucht. Sie finden und eliminieren dort mithilfe des Rezeptors Krebszellen. Dies erfolgt meist nach einer Chemotherapie, um eventuell verbleibende Krebszellen zu töten.

Prinzipiell kann die CAR-T-Zell-Therapie auch zur Behandlung anderer Krankheiten wie der Herzfibrose, einem Indikator für eine Herzschwäche, angewendet werden. „Herzschwäche ist die häufigste Einweisungsdiagnose für stationäre Behandlungen in Deutschland“ erklärt der Immunkardiologe Florian Leuschner vom Uniklinikum Heidelberg. Ausgelöst werden kann eine Herzfibrose durch viele Erkrankungen, darunter Bluthochdruck, Herzklappenfehler und Herzinfarkte.

Behandlung von Herzfibrose per CAR-T-Zell-Therapie

Bei der Herzfibrose versuchen Fibroblasten (Bindegewebszellen) verletzte Herzzellen zu ersetzen. Dies kann durch eine übermäßige Fibroblasten-Aktivierung jedoch zu einer Versteifung des Organs führen. Behandelt werden kann dies bisher nicht.

Die CAR-T-Zelltherapie kann die aktivierten Fibroblasten angreifen und eine Herzfibrose so verhindern. Das Verfahren hat jedoch große Nachteile. Neben dem hohen Aufwand für die Entnahme, Veränderung und Transfusion der CAR-T-Zellen ist primär der lange Verbleib im Körper kritisch. Die genmanipulierten CAR-T-Zellen greifen über mehrere Monate bis Jahre Zielzellen an. Dies ist in der Krebsmedizin zum Ausschalten von Tumorzellen gewollt, jedoch nicht bei Fibroblasten, die für die Wundheilung notwendig sind.

CAR-T-Zellen per mRNA-Technologie

Wissenschaftler der University of Pennsylvania (UPenn) haben im Fachmagazin Science nun eine Studie veröffentlicht, die eine Möglichkeit zur Behandlung einer Herzfibrose per CAR-T-Zell-Therapie demonstriert. Dabei wurden die CAR-T-Zellen mittels mRNA-Technologie direkt im Körper der Versuchstiere gebildet.

Möglich ist dies, weil die mRNA-Technologie den Bauplan für die gewünschten Rezeptor direkt zu den T-Zellen bringt. Diese bilden dann im Körper die gewünschten CAR-T-Zellen. Weil die mRNA nur kurzlebig ist, tritt der Effekt nur kurzfristig auf. Die Wundheilung wird also nicht langfristig behindert.

Experimente mit Mäusen

Um die Machbarkeit der neuen Behandlungsmethode zu demonstrieren, führte das Team um Jonathan Epstein Versuche mit Mäusen durch. Im Rahmen der Studie wurde den Tieren mit Herzschwäche mRNA mit dem Bauplan für das Protein FAP (fibroplast activation protein) injiziert. Das Protein aktiviert auch beim Menschen Fibroplasten.

Wie beim Covid-19-Impfstoff wurde die mRNA in Lipid-Nanopartikel verpackt. Zusätzlich wurde sie an Antikörper gekoppelt, damit sie direkt zu den T-Zellen des Immunsystems gelangt. Die T-Zellen mit dem FAP-Rezeptor konnten anschließend Fibroblasten erkennen und deaktivieren.

Wiederherstellung der Herzfunktion

Bereits nach 48 Stunden hat die intravenöse Injektion tatsächlich zur Umprogrammierung vieler T-Zellen geführt. Die Herzfibrose besserte sich bei den Mäusen nach etwa zwei Wochen. Dies zeigte sich dadurch, dass die Funktion und die Größe des Organs wieder normalisiert waren. Im Rückenmark der Tiere konnten bereits eine Woche nach der Infektion keine T-Zellen, die sich gegen Fibroblasten richten, mehr gefunden werden. Dies bestätigt die Kurzlebigkeit der mRNA.

Klinische Studien in wenigen Jahren

„Modifizierte mRNA-Therapien haben wahrscheinlich weitreichende Anwendungen“, konstatieren die Wissenschaftler. Laut ihnen eignet sich die Bildung von veränderten T-Zellen mittels mRNA im Körper des Patienten zur Behandlung verschiedener Krankheiten, weil die Kurzlebigkeit der CAR-T-Zellen Nebenwirkungen begrenzt.

Bevor das Verfahren klinisch angewendet werden kann, müssen laut Florian Leuschner jedoch noch verschiedene Fragen geklärt werden. Neben der optimalen Dosierungsstrategie zählt dazu die Prüfung der generellen Verträglichkeit. Überdies muss ausgeschlossen werden, dass es zu überschießenden Immunreaktionen kommt. Der Experte schätzt, dass klinische Studien mit Menschen in etwa fünf Jahren beginnen werden. Leuschner ist jedoch schon jetzt der Ansicht, dass mRNA-Verfahren in der Zukunft sicher zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden können.

Anwendung auch bei anderen Krankheiten

Laut Studienleiter Epstein kann das Verfahren auch bei anderen Krankheiten verwendet werden. „Viele schwere Erkrankungen basieren auf Fibrose, darunter Herzschwäche, Lebererkrankungen und Nierenversagen. Diese Technologie könnte sich als anpassbare und erschwingliche Art erweisen, um eine enorme medizinische Last anzugehen“, erklärt der Forscher.

Science, doi: 10.1126/science.abm0594

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