Eine Chemotherapie tötet selten alle Krebszellen. Ein Teil der Überlebenden fällt in einen Zustand, den Forscher als Zombie-Zellen beschreiben: Die Zellen teilen sich nicht mehr, sterben aber auch nicht und können dem Tumor helfen, sich zu erholen. Ein Team des Trinity College Dublin hat nun entschlüsselt, welcher molekulare Schutzschild diese Zombie-Zellen am Leben hält, und zugleich eine Achillesferse gefunden. Wirkstoffe, die diesen Schutz ausschalten, töteten die Zellen im Labor gezielt ab, die Ergebnisse stammen bislang aber aus Zellkulturen und Mäusen.
Medikamente wie Cisplatin, Etoposid oder Doxorubicin gehören seit Jahrzehnten zu den Standardwaffen der Krebsmedizin. Sie schädigen das Erbgut der Tumorzellen so stark, dass diese ihr eingebautes Selbstzerstörungsprogramm starten, den programmierten Zelltod oder die Apoptose. Doch dieser Mechanismus greift nie vollständig. Ein Teil der Zellen überlebt, und manche von ihnen wechseln in einen ungewöhnlichen Ruhezustand, den Fachleute als vorzeitige Seneszenz oder therapieinduzierte Seneszenz bezeichnen. Gerade diese Zellen gelten als eine mögliche Quelle für Rückfälle, weil sie den Tumor nach der Behandlung unterstützen können.
Die Gruppe um den Genetiker Seamus Martin und den Postdoktoranden Gokhan Gunay vom Smurfit Institute of Genetics des Trinity College Dublin hat nun untersucht, was darüber entscheidet, ob eine Krebszelle nach der Chemotherapie stirbt oder zur Zombie-Zelle wird. An der im Fachjournal Science Advances erschienenen Studie waren auch Forscher der Universität zu Köln beteiligt, darunter der Zelltod-Spezialist Hamid Kashkar, aus dessen Labor ein Teil der genetisch veränderten Mäuse stammt.
Seneszente Zellen verändern sich innerhalb weniger Tage nach der Chemotherapie dramatisch. Sie werden laut dem Trinity College fast zehnmal größer als eine normale Zelle, flachen ab und bilden feine Ausläufer. In der Studie zeigten die überlebenden Zellen zudem stark verschmolzene Mitochondrien, Marker für DNA-Schäden im Zellkern und erhöhte Mengen des Bremsproteins p21, das die Zellteilung stoppt. Vor allem aber schütten sie große Mengen entzündungsfördernder Botenstoffe wie Interleukin-6 und Interleukin-8 aus. Dieser Cocktail lockt Immunzellen an und aktiviert Programme, die eigentlich der Wundheilung dienen: Zellteilung im umliegenden Gewebe und das Wachstum neuer Blutgefäße, die Sauerstoff und Nährstoffe liefern.
Genau das kann einem Tumor zugutekommen. Krebs wird in der Medizin seit Langem als Wunde beschrieben, die nicht heilt, weil er dem Körper vorgaukelt, geschädigtes Gewebe zu sein, das repariert werden muss. Wie Tumoren dieses Reparaturprogramm des Immunsystems anschalten, ist allerdings noch kaum verstanden. Die Zombie-Zellen könnten nach den Worten der Forscher dabei eine Schlüsselrolle spielen, indem sie als Koordinatoren der Wundheilung wirken und dem Tumor helfen, sich von der Chemotherapie zu erholen. Dieselben Zellen sammeln sich übrigens auch im alternden Körper an und gelten dort als Mitverursacher chronischer Entzündungen, wie auch Untersuchungen zu Zombie-Zellen im Alter zeigen.
Für ihre Versuche behandelten die Forscher Krebszellen aus Gebärmutterhals-, Darm-, Lungen- und Brusttumoren drei Stunden lang mit Cisplatin oder Etoposid. Die Dosis war so gewählt, dass innerhalb von 48 Stunden rund 40 Prozent der Zellen starben. Die übrigen hörten auf, sich zu teilen, und überlebten anschließend mehr als sieben Tage im Zombie-Zustand. In diesen überlebenden Zellen fiel den Forschern ein auffälliges Muster auf: Zwei sogenannte Todesrezeptoren auf der Zelloberfläche, Fas und TRAIL-R2, auch DR5 genannt, waren stark vermehrt vorhanden.
Todesrezeptoren sind Antennen, über die eine Zelle das Signal zur Selbstzerstörung erhält. Werden sie aktiviert, rekrutieren sie im Zellinneren einen Proteinkomplex aus den Bausteinen RIPK1, FADD und dem Enzym Caspase-8, das die Apoptose in Gang setzt. Die Studie zeigt, dass genau diese Rezeptoren nach der Chemotherapie als eine Art Qualitätskontrolle arbeiten: Sie sortieren geschädigte Zellen aus, bevor diese in den Zombie-Zustand wechseln können. Schalteten die Forscher Fas und DR5 gemeinsam per Genschere CRISPR-Cas9 aus, überlebten deutlich mehr Zellen die Behandlung und wurden seneszent, ebenso viele wie bei Zellen ohne Caspase-8. Bemerkenswert ist, dass die Rezeptoren dafür ihre üblichen Signalmoleküle gar nicht brauchten. Offenbar sitzen nach der Chemotherapie so viele von ihnen auf der Oberfläche, dass sie sich gegenseitig aktivieren. Dass sich der Rezeptor Fas, auch CD95 genannt, grundsätzlich für den Angriff auf Krebszellen nutzen lässt, ist schon länger ein Thema der Krebsforschung.
Auch im lebenden Organismus bestätigte sich das Bild. Mäuse, bei denen Caspase-8 fehlte oder nicht arbeiten konnte, hatten im Dünndarm fast doppelt so viele seneszente Zellen wie Kontrolltiere. In Tumormodellen von Lungenkrebs, Brustkrebs und schwarzem Hautkrebs bei Mäusen stiegen die beiden Todesrezeptoren nach einer einzigen Dosis Chemotherapie ebenfalls stark an. Daten aus 13 verschiedenen Krebszelllinien, die in einer öffentlichen Datenbank erfasst sind, zeigten dasselbe Muster.
Wenn die Todesrezeptoren in den Zombie-Zellen derart stark vermehrt sind, stellt sich die Frage, warum diese Zellen nicht trotzdem sterben. Die Antwort fanden die Forscher in einer Gruppe von Schutzproteinen, den Inhibitoren der Apoptose, kurz IAPs. Vor allem das Protein cIAP-2 war in den seneszenten Zellen deutlich erhöht. Es bremst den Selbstzerstörungskomplex, gemeinsam mit einem weiteren Schutzprotein namens cFLIP, dessen Bedeutung für seneszente Zellen eine niederländische Gruppe kurz zuvor beschrieben hatte. Die Zombie-Zellen leben damit dauerhaft an der Schwelle zum Zelltod: Der Selbstzerstörungsapparat ist ständig zusammengebaut, wird aber festgehalten.
Schalteten die Forscher cIAP-2 aus, starben nach der Chemotherapie mehr Krebszellen und weniger wurden seneszent, fehlten cIAP-1 und cIAP-2 zugleich, war der Effekt noch größer. Die Abhängigkeit von diesen Schutzproteinen ist für die Zellen also überlebenswichtig, was die Forscher als Sucht bezeichnen. „Die Entdeckung, wie Tumoren der zelltötenden Wirkung der Chemotherapie entgehen und in die Seneszenz eintreten können, ist ein wichtiges und anspruchsvolles Problem“, sagt Seamus Martin laut Mitteilung des Trinity College Dublin.
Gegen IAPs gibt es bereits Wirkstoffe, sogenannte IAP-Antagonisten. Die Forscher testeten zwei davon, die Substanzen BV6 und Birinapant. Beide bauten die Schutzproteine in Konzentrationen im Nanomolarbereich innerhalb von acht Stunden vollständig ab. Wurden sie nach der Chemotherapie gegeben, starben mehr Krebszellen, und dosisabhängig traten weniger in den Zombie-Zustand ein. Bereits seneszente Zellen töteten die Wirkstoffe in Konzentrationen, die normalen, sich teilenden Zellen kaum schadeten. Ohne Caspase-8 oder ohne die beiden Todesrezeptoren verloren die Substanzen ihre Wirkung weitgehend, was bestätigt, dass sie genau den beschriebenen Selbstzerstörungsweg reaktivieren.
Ein Wirkstoff, der gezielt seneszente Zellen beseitigt, wird als Senolytikum bezeichnet. Solche Substanzen gibt es schon, etwa das Krebsmedikament Navitoclax, das andere Schutzproteine der Bcl-2-Familie blockiert. Die IAP-Antagonisten greifen über einen anderen Weg an, denn die Wirkung von Navitoclax war in den Experimenten unabhängig von den Todesrezeptoren. Dass die Substanzen auch im Körper wirken können, zeigte ein Versuch an Mäusen mit einer erblichen Netzhauterkrankung, bei der krankhaft neue Blutgefäße wuchern. Eine Injektion von BV6 ins Auge verringerte die Gefäßschäden und die Zahl seneszenter Zellen in der Netzhaut.
Die Forscher schlagen eine Art Doppelschlag vor, wie ihn auch andere Gruppen für die Krebstherapie diskutieren. Zunächst würde die klassische Chemotherapie den größten Teil des Tumors zerstören, einige Tage später würde ein IAP-Antagonist die überlebenden Zombie-Zellen beseitigen. Konkret halten die Autoren eine Gabe fünf bis sieben Tage nach jedem Chemotherapie-Zyklus für denkbar. Alternativ könnten die Wirkstoffe schon vorher gegeben werden, damit weniger Zellen überhaupt in die Seneszenz entkommen. „Diese neuen Erkenntnisse zeigen Wege auf, wie wir die Abwehr von Tumoren senken könnten, indem wir IAPs nach der Gabe von Chemotherapeutika neutralisieren. Das sollte ihren Eintritt in die Seneszenz blockieren und mehr Zellen des Tumors abtöten“, sagt Martin.
Ein Vorteil dieses Ansatzes: Mehrere IAP-Antagonisten, darunter Birinapant, wurden bereits in klinischen Studien an Menschen getestet und gelten nach Angaben der Autoren als gut verträglich. Sie müssten also nicht von Grund auf neu entwickelt werden. Allerdings haben diese Substanzen sich als alleinige Krebsmedikamente bislang nicht durchgesetzt, die Kombination mit einer Chemotherapie und der richtige Zeitpunkt wären daher ein neuer Ansatz.
Die Ergebnisse stammen überwiegend aus Zellkulturen und aus Mausmodellen. Ob die Zombie-Zellen bei Krebspatienten tatsächlich in gleichem Maße für Rückfälle verantwortlich sind und ob IAP-Antagonisten nach einer Chemotherapie das Überleben verlängern, muss erst in klinischen Studien geprüft werden. Die Forscher behandelten die Zellen zudem meist nur drei Stunden lang mit hoch dosierten Medikamenten. Sie räumen selbst ein, dass bei längerer Behandlung, wie sie in der Klinik üblich ist, zusätzliche Zelltod-Wege eine Rolle spielen können, die den Einfluss der Todesrezeptoren verändern. Auch die Wirkung der IAP-Antagonisten auf seneszente Tumorzellen im lebenden Tier wurde noch nicht direkt gezeigt, der Nachweis im Körper stammt aus dem Netzhautmodell.
Offen ist außerdem, wie sich die Beseitigung seneszenter Zellen auf gesundes Gewebe auswirkt. Seneszente Zellen sind nicht nur schädlich, sie können auch bei der Wundheilung und Gewebereparatur nützlich sein. Trotzdem liefert die Studie eine schlüssige Erklärung dafür, warum ein Teil der Krebszellen eine Chemotherapie übersteht, und benennt mit den IAP-Proteinen ein konkretes Ziel, das sich mit vorhandenen Wirkstoffen angreifen lässt. Die Arbeit wurde vom Europäischen Forschungsrat und von Research Ireland gefördert und ist in der Originalstudie in Science Advances nachzulesen.
Science Advances, Death receptors regulate entry to therapy-induced senescence and orchestrate addiction to IAPs; doi:10.1126/sciadv.aed4541
Trinity College Dublin, How cancers evade chemotherapy by entering a zombie-like state
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