Forscher haben einen der umfangreichsten Atlanten des menschlichen Gehirns erstellt. Das PsychAD-Konsortium analysierte mehr als 6,3 Millionen einzelne Zellkerne aus dem Stirnhirn von 1.494 Menschen. Der Atlas zeigt, wie sich die Genaktivität einzelner Zelltypen bei Alzheimer, Parkinson, Schizophrenie, bipolarer Störung und weiteren Erkrankungen verändert. Die Ergebnisse erschienen in drei Studien im Fachjournal Nature und sechs weiteren Arbeiten.
Das menschliche Gehirn besteht aus Milliarden Zellen mit sehr unterschiedlichen Aufgaben. Nervenzellen leiten Signale weiter, Gliazellen versorgen und schützen sie, Immunzellen räumen auf, Gefäßzellen halten die Blutversorgung aufrecht. Bei Erkrankungen wie Alzheimer oder Schizophrenie verändert sich das Zusammenspiel dieser Zellen auf vielfältige Weise. Mit herkömmlichen Methoden, die Gewebe als Ganzes untersuchen, lassen sich diese Veränderungen kaum auseinanderhalten, weil sich die Signale aller Zelltypen vermischen. Die Einzelzellanalyse dagegen misst in jedem einzelnen Zellkern, welche Gene gerade aktiv sind. Das PsychAD-Konsortium, 2019 mit Unterstützung des US-amerikanischen National Institute on Aging gegründet, hat diese Technik nun in bislang ungekanntem Maßstab eingesetzt. Federführend ist die Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York, beteiligt sind Forscher aus den USA und anderen Ländern. Der Neurogenomiker Panos Roussos, Direktor des Center for Disease Neurogenomics am Mount Sinai, ist Mitautor aller Arbeiten.
Die Forscher konzentrierten sich auf den dorsolateralen präfrontalen Cortex, einen Teil des Stirnhirns. Er ist für Arbeitsgedächtnis, Planung, Selbstkontrolle und Gefühlsregulation wichtig, seine Störungen werden sowohl mit psychiatrischen als auch mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Das Gewebe stammt von verstorbenen Spendern, deren Gehirne in Hirnbanken aufbewahrt werden. Unter den 1.494 Spendern waren Menschen ohne diagnostizierte Hirnerkrankung ebenso wie Menschen mit Alzheimer, Parkinson, Lewy-Körperchen-Demenz, vaskulärer Demenz, Schizophrenie und bipolarer Störung. Bei 21 Prozent der Spender lagen zwei oder mehr Hirnerkrankungen zugleich vor. Die Forscher unterschieden 27 Untergruppen von Zellen, wie die in Nature veröffentlichte Hauptstudie beschreibt. Der Datensatz sei groß genug, um molekulare Signaturen verschiedener Merkmale zu erkennen und dabei die individuellen Unterschiede zwischen Menschen zu berücksichtigen.
Die erste der drei Nature-Studien stellt den vollständigen Atlas vor und beschreibt, wie sich die Genaktivität bei acht Erkrankungen verändert, mit besonderem Schwerpunkt auf Alzheimer. Dabei stießen die Forscher auf eine gemeinsame Verwundbarkeit: Bei verschiedenen Erkrankungen verändern sich die Aktivitätsmuster bestimmter Gene in ähnlicher Weise. Das deutet auf gemeinsame Krankheitsmechanismen hin, obwohl sich Alzheimer, Parkinson und Schizophrenie im klinischen Bild stark unterscheiden. Gleichzeitig identifizierten sie Signaturen, die für einzelne Erkrankungen und einzelne Zelltypen spezifisch sind, in Nervenzellen ebenso wie in Glia-, Immun- und Gefäßzellen. Für die Entwicklung von Medikamenten ist beides wichtig. Gemeinsame Mechanismen könnten Ansatzpunkte für Therapien liefern, die bei mehreren Erkrankungen wirken, während zelltypspezifische Veränderungen gezieltere Behandlungen ermöglichen könnten. Die Autoren sehen in dem Atlas zudem potenzielle Zielstrukturen für künftige Therapien.
Die zweite Studie nutzt die Daten der Spender ohne Hirnerkrankung, um nachzuzeichnen, wie sich die Genaktivität im Stirnhirn über das Leben verändert, von der Kindheit bis ins hohe Alter. Das Ergebnis ist kein gleichmäßiger Verlauf. Die Veränderungen folgen für jeden Zelltyp einem eigenen, nicht linearen Muster: einer dynamischen Umgestaltung während der Entwicklung, einer relativen Stabilität in der Lebensmitte und einer gezielten Reaktivierung bestimmter molekularer Programme im späten Erwachsenenalter. Diese späte Reaktivierung könnte erklären, warum das alternde Gehirn anfälliger für Erkrankungen wird. Die dritte Studie untersucht, wie sich das genetische Risiko für Hirnerkrankungen auf einzelne Zelltypen auswirkt. Sie deckte bislang verborgene Verbindungen zwischen Genen und Krankheitsmerkmalen auf und zeigte, dass bestimmte zelltypspezifische Mechanismen über verschiedene Bevölkerungsgruppen hinweg erhalten sind. Das ist wichtig, weil frühere Genstudien überwiegend Menschen europäischer Herkunft untersuchten.
Die Studien in Nature bilden das Zentrum einer Sammlung von insgesamt neun Arbeiten, die zeitgleich in mehreren Journalen der Nature-Gruppe erschienen, darunter Nature Medicine, Nature Genetics und Nature Communications. Die US-Gesundheitsbehörde spricht in einer Mitteilung der National Institutes of Health von hochaufgelösten molekularen Karten der Alzheimer-Erkrankung und verwandter Störungen. Um die gewaltigen Datenmengen auszuwerten, entwickelte das Team eigene Rechenwerkzeuge, etwa für den Vergleich der Genaktivität über Millionen Zellen hinweg und für die Analyse, wie sich die Zusammensetzung der Zelltypen bei Krankheit verschiebt. Studiendesign, Daten und Auswerteverfahren wurden frei zugänglich veröffentlicht, damit andere Forscher weltweit damit arbeiten können. Nach Angaben der Konsortiumsleitung ist die Veröffentlichung nur die erste Phase eines größeren Vorhabens.
So umfangreich der Datensatz ist, er hat Grenzen. Das Gewebe stammt ausschließlich von Verstorbenen, und jedes Gehirn liefert nur eine Momentaufnahme zum Zeitpunkt des Todes. Wie sich die Zellen im Verlauf einer Erkrankung verändern, lässt sich daraus nur indirekt über den Vergleich vieler Menschen erschließen. Zudem untersuchten die Forscher nur eine Hirnregion, das Stirnhirn. Bei Alzheimer beginnen die Veränderungen jedoch häufig in anderen Bereichen, etwa im Hippocampus, der für das Gedächtnis zentral ist. Auch lässt sich aus der Genaktivität allein nicht ablesen, welche Veränderungen Ursache und welche Folge der Erkrankung sind. Unmittelbare Therapien ergeben sich aus dem Atlas deshalb nicht. Für die Grundlagenforschung ist er jedoch eine Referenz, an der sich künftige Studien messen lassen. Die Konsortiumsleitung betont, dass sich mit den Daten nun gezielt Hypothesen zu Alzheimer, Parkinson und psychischen Erkrankungen prüfen lassen, die bislang an fehlenden Zelldaten scheiterten.
Nature, Single-cell atlas of transcriptomic vulnerability across brain disorders; doi:10.1038/s41586-025-09573-z