Dennis L.
Affen und andere Primaten erkranken seltener an Krebs als der Mensch trotz ähnlichem Erbgut. Neue Forschungen beleuchten die molekularen Gründe für diese Beobachtung und konzentrieren sich auf Unterschiede in Proteinen des Immunsystems. Die Ergebnisse könnten zu innovativen Therapien führen die solide Tumore besser bekämpfen.
Der Krebs entsteht wenn Körperzellen ihre regulierte Teilung verlieren und unkontrolliert proliferieren was zu Tumoren führt die gesundes Gewebe verdrängen oder in andere Organe streuen können. Diese Erkrankung wird durch Mutationen in Onkogenen oder Tumorsuppressorgenen ausgelöst die den Zellzyklus und die DNA-Reparaturmechanismen stören. Das Immunsystem überwacht kontinuierlich das Gewebe und eliminiert entartete Zellen bevor sie zu klinisch relevanten Tumoren heranwachsen. Dabei spielen zytotoxische T-Lymphozyten eine zentrale Rolle die Zielzellen über Oberflächenmoleküle erkennen und gezielt zum programmierten Zelltod bringen. Ein entscheidender Signalweg ist das FasLigand-Fas-Rezeptor-System das die Apoptose einleitet indem es den Tod induzierenden Signalkomplex aktiviert und eine Kaskade von Caspasen in Gang setzt die die Zelle geordnet abbauen ohne Entzündungsreaktionen auszulösen. Vergleichende Untersuchungen zwischen Menschen und ihren nächsten lebenden Verwandten den Primaten zeigen trotz einer genomischen Übereinstimmung von über 98 Prozent deutliche Unterschiede in der Krebsanfälligkeit. Primaten wie Schimpansen entwickeln seltener aggressive solide Tumore selbst unter vergleichbaren Umweltbedingungen. Solche Beobachtungen lenken den Blick auf evolutionär konservierte oder divergente Komponenten des Immunsystems die möglicherweise einen Schutzfaktor darstellen. Die Forschung zu diesen Unterschieden nutzt sequenzbasierte Analysen rekombinante Protein-Expression und funktionelle Tests in Tumorzellmodellen um die molekularen Ursachen aufzuklären und daraus translational nutzbare Erkenntnisse abzuleiten.
Die vergleichende Primatenforschung liefert wertvolle Einblicke in die evolutionäre Entwicklung des menschlichen Immunsystems und hilft Risikofaktoren für Krebs besser zu verstehen. Durch den direkten Vergleich von Proteinen aus verschiedenen Spezies lassen sich winzige aber funktionsrelevante Abweichungen identifizieren die beim Menschen vielleicht zu einer erhöhten Vulnerabilität führen. Solche Studien ergänzen epidemiologische Daten und klinische Beobachtungen und ermöglichen es Schutzmechanismen zu rekonstruieren die in der menschlichen Linie möglicherweise modifiziert wurden. Die eingesetzten Methoden reichen von bioinformatischen Sequenzalignments über biochemische Spaltungsassays bis hin zu Zellviabilitätstests mit humanen und primatenbasierten Proteinvarianten. Insgesamt tragen diese Ansätze dazu bei das Verständnis der Krebsentstehung zu vertiefen und neue Strategien für Prävention und Therapie zu entwickeln die auf natürlichen evolutionären Vorteilen aufbauen. Die Ergebnisse solcher Arbeiten fließen zunehmend in die Entwicklung von Immuntherapien ein die das körpereigene Abwehrsystem gezielt stärken sollen.
Die genomische Nähe zwischen Menschen und Primaten wie Schimpansen erlaubt detaillierte Vergleiche von Immunproteinen die bei der Tumorüberwachung eine Rolle spielen. Trotz hoher Sequenzhomologie zeigen sich in funktionellen Domänen kleine Variationen die die Wirksamkeit gegen entartete Zellen beeinflussen können. Das Immunsystem von Primaten scheint in bestimmten Kontexten robuster gegen die Manipulation durch Tumormikromilieus zu sein was zu einer niedrigeren Inzidenz solider Tumore beiträgt. Vergleichende Analysen berücksichtigen dabei nicht nur die Primärsequenz sondern auch posttranslationale Modifikationen und Interaktionen mit Proteasen die in Tumoren hochreguliert sind. Die Ergebnisse unterstreichen dass evolutionäre Anpassungen das Gleichgewicht zwischen Immunabwehr und anderen physiologischen Prozessen beeinflussen. Wie in Beiträgen zum Immunsystem bereits umfassend dargestellt wird bestimmt die Feinabstimmung solcher Moleküle maßgeblich über Erfolg oder Misserfolg der körpereigenen Krebsabwehr.
Der FasLigand vermittelt als membrangebundenes oder lösliches Protein die gezielte Apoptose-Induktion in Fas-exprimierenden Zellen und ist damit ein zentraler Effektor der zellulären Immunität gegen Tumore. Bei soliden Tumoren wie Eierstockkrebs produzieren die Zellen hohe Mengen an Plasmin einer Serinprotease die bestimmte Liganden spalten und deren Aktivität mindern kann. Die aktuelle Veröffentlichung in Nature Communications zeigt dass ein einzelner Aminosäureaustausch diese Spaltbarkeit entscheidend verändert und bei Affen zu einer resistenteren Variante führt. Dadurch bleibt die Fähigkeit erhalten Tumorzellen effektiv zum Zelltod zu bringen selbst in plasminreichen Umgebungen. Wie Untersuchungen zur Krebszellen-Selbstzerstörung durch CD95-Rezeptor-Aktivierung verdeutlichen verstärkt dieser Mechanismus die natürliche Tumorüberwachung und erklärt teilweise die geringere Krebslast bei Schimpansen. In Experimenten erwies sich die primatenbasierte Form selbst bei zehnfacher Konzentration des humanen Gegenstücks als deutlich überlegen bei der Induktion von Apoptose in Tumorzelllinien.
CAR-T-Zellen nutzen gentechnisch modifizierte T-Lymphozyten die Tumorantigene erkennen und dabei auch den FasLigand-Weg aktivieren um solide Tumore zu attackieren. Die Plasmin-vermittelte Inaktivierung des humanen FasLigand limitiert jedoch die bystander-Killing-Effizienz in plasminreichen Tumormilieus. Erkenntnisse aus der Affenforschung bieten Ansatzpunkte diese Limitation zu umgehen indem plasminresistente Varianten oder blockierende Antikörper eingesetzt werden. In Mausmodellen mit humanen Tumorxenografts führte die Stabilisierung des FasLigand-Signals zu signifikant reduziertem Tumorwachstum und erhöhter Infiltration von Effektorzellen. Die Integration solcher Strategien in bestehende CAR-T-Protokolle könnte die Wirksamkeit bei soliden Tumoren deutlich steigern die bisher nur unzureichend auf diese Therapie ansprechen. Wie in Arbeiten zu mRNA-basierten Ansätzen zur Aktivierung des Immunsystems gegen Krebszellen gezeigt wird eröffnen kombinierte Ansätze neue Horizonte für personalisierte Immuntherapien. Die evolutionär optimierte Resistenz bei Primaten dient dabei als Blaupause für gezielte Protein-Engineering.
Die unterschiedliche Krebsanfälligkeit zwischen Menschen und Affen spiegelt wahrscheinlich einen evolutionären Trade-off wider bei dem bestimmte genetische Varianten Vorteile in anderen Bereichen wie der Gehirnentwicklung bieten aber das Krebsrisiko erhöhen. Der Aminosäureaustausch im FasLigand könnte in der menschlichen Linie selektiert worden sein um neuronale Prozesse zu begünstigen während die Nebenwirkung einer schwächeren Tumorabwehr in Kauf genommen wurde. Solche Erkenntnisse erlauben es die menschliche Biologie im Kontext der Primatenevolution neu zu bewerten und gezielt Schutzfaktoren aus der Natur nachzuahmen. Zukünftige Studien werden die funktionellen Konsequenzen in vivo detaillierter charakterisieren und präklinische Modelle mit primatenbasierten Konstrukten testen. Die Ergebnisse könnten nicht nur die Krebsforschung voranbringen sondern auch das Verständnis für andere immunvermittelte Erkrankungen erweitern. Insgesamt unterstreicht die vergleichende Analyse mit Affen die Notwendigkeit interdisziplinärer Ansätze die Evolutionsbiologie Molekularmedizin und klinische Onkologie verknüpfen.
Nature Communications, Evolutionary regulation of human Fas ligand (CD95L) by plasmin in solid cancer immunotherapy; doi:10.1038/s41467-025-60990-0
