Forscher haben mit Hybridzellen aus Mensch und Menschenaffe untersucht, wie sich das menschliche Skelett entwickelt hat. Sie prüften 561.410 menschentypische Erbgutveränderungen in Genschaltern und fanden 15.077 Stellen mit menschenspezifischer Wirkung. Besonders stark verändert hat sich demnach die Zusammensetzung des Knorpels: Menschliche Knorpelzellen bilden weniger bestimmter stützender Zuckermoleküle. Die Studie erschien am 23. September im Fachjournal Nature.
Kaum ein Merkmal unterscheidet den Menschen so deutlich von seinen Verwandten wie sein Skelett. Der aufrechte Gang erforderte ein verändertes Becken, längere Beine und eine s-förmige Wirbelsäule, das große Gehirn einen gewölbten Schädel, und die Geburt der großköpfigen Kinder stellte zusätzliche Anforderungen an das Becken. Wie diese Veränderungen genetisch zustande kamen, ist weitgehend unbekannt. Die Erbgutsequenzen von Mensch und Schimpanse stimmen zu mehr als 98 Prozent überein, und die Gene selbst unterscheiden sich kaum. Forscher vermuten die entscheidenden Unterschiede deshalb in jenen Abschnitten des Erbguts, die steuern, wann und wo Gene an- oder abgeschaltet werden. Solche Genschalter, Promotoren und Enhancer genannt, können die Aktivität eines Gens verstärken oder abschwächen, ohne das Gen selbst zu verändern. Welche dieser Schalter das Skelett geprägt haben, war bislang jedoch nur für wenige Einzelfälle bekannt.
Ein Team um den Genetiker David Gokhman und den Forscher Nadav Mishol vom Weizmann-Institut für Wissenschaften in Israel sowie Fumitaka Inoue und Yizhi Yan von der Universität Kyoto hat diese Frage nun systematisch angegangen. Nach Angaben der Forscher entstand dabei der erste funktionelle Atlas der menschenspezifischen Genschalter, die hinter dem menschlichen Skelett stehen, wie das Portal phys.org nach einer Mitteilung der Universität Kyoto berichtet. In einem ersten Schritt testeten sie in Knorpelzellen 561.410 Erbgutveränderungen, die nur beim Menschen vorkommen und in Genschaltern liegen. Mit einem Verfahren, das Hunderttausende Varianten gleichzeitig prüft, bestimmten sie, welche davon die Aktivität der zugehörigen Gene verändern. Bei 15.077 Stellen fanden sie eine menschenspezifische Wirkung auf die Genregulation.
Im zweiten Schritt nutzten die Forscher einen besonderen Trick. Sie verschmolzen menschliche Stammzellen mit Stammzellen von Schimpansen und Gorillas zu Hybridzellen, die beide Erbgutsätze in einem Zellkern enthalten. Diese Zellen entwickelten sie zu Vorläuferzellen von Knochen und Knorpel weiter. Der Vorteil: In einer Hybridzelle stehen menschliche und äffische Chromosomen unter exakt denselben Bedingungen, mit denselben Botenstoffen und in derselben Umgebung. Unterschiede in der Genaktivität zwischen den beiden Erbgutsätzen müssen deshalb auf Veränderungen in den Genschaltern selbst zurückgehen und nicht auf äußere Einflüsse. Gokhman hatte dieses Verfahren bereits 2021 mit Mensch-Schimpanse-Zellen für die Entwicklung des Gesichts eingesetzt. In der neuen Arbeit kombinierten die Forscher die Messungen an den Hybridzellen mit den Ergebnissen des ersten Schritts und erstellten erbgutweite Atlanten der menschenspezifischen Veränderungen samt der Varianten, die sie antreiben.
Die Atlanten zeigen eine umfassende Umgestaltung der sogenannten extrazellulären Matrix, des Gerüsts, das Knorpel- und Knochenzellen umgibt und dem Gewebe seine Festigkeit und Elastizität verleiht. Besonders auffällig war eine deutliche Unterdrückung der Bildung von Glykosaminoglykanen beim Menschen, wie die in Nature veröffentlichte Studie berichtet. Diese langkettigen Zuckermoleküle binden Wasser und verleihen Knorpel seine Druckfestigkeit und Polsterwirkung. Auch Gewebeproben aus Gelenken bestätigten, dass menschlicher Knorpel weniger dieser stützenden Moleküle enthält. Warum die Evolution diesen Weg eingeschlagen hat, ist offen. Denkbar ist, dass eine veränderte Zusammensetzung des Knorpels mit den besonderen Belastungen des aufrechten Gangs oder mit dem Wachstum der Knochen zusammenhängt. Die Studie zeigt zunächst nur, welche Veränderungen stattgefunden haben, nicht aber, welchen Vorteil sie brachten.
Der aufrechte Gang hat dem Menschen viele Vorteile gebracht, aber auch einen Preis. Menschen leiden häufiger als andere Primaten unter Rückenschmerzen, Bandscheibenschäden und Gelenkverschleiß. Gokhman hatte bereits früher betont, dass viele menschliche Anpassungen mit gesundheitlichen Kosten einhergingen, und sucht gezielt nach den genetischen Veränderungen, die den Menschen von seinen Verwandten unterscheiden. Ob die geringere Menge an Glykosaminoglykanen im menschlichen Knorpel etwas mit der Anfälligkeit für Arthrose zu tun hat, lässt sich aus der Studie nicht ableiten. Bei Arthrose gehen diese Moleküle im Knorpel verloren, was die Frage naheliegend macht, aber eine Verbindung bleibt vorerst Spekulation. Die Atlanten bieten jedoch eine Grundlage, um solche Zusammenhänge künftig gezielt zu untersuchen. Mediziner könnten daraus lernen, welche genetischen Schalter die Zusammensetzung von Knorpel beeinflussen, und so neue Ansatzpunkte für Gelenkerkrankungen finden.
Die Methode hat Grenzen, die die Autoren benennen. Die Hybridzellen sind Laborzellen, keine lebenden Organismen, und bilden nur einen frühen Entwicklungsschritt von Knochen und Knorpel nach. Wie sich die gefundenen Veränderungen im ganzen Körper auswirken, etwa auf die Form eines Beckens oder die Länge eines Beinknochens, lässt sich daraus nicht direkt ablesen. Zudem untersuchten die Forscher vor allem Knorpelzellen, andere Gewebe des Skeletts könnten weitere Veränderungen zeigen. Dennoch stellt die Arbeit einen methodischen Fortschritt dar, weil sie erstmals erbgutweit misst, welche der vielen Unterschiede im Erbgut tatsächlich eine Wirkung haben. Die meisten der Hunderttausenden menschentypischen Varianten verändern die Genaktivität nicht, nur ein kleiner Teil ist für die Evolution des Skeletts bedeutsam. Genau diese herauszufiltern, war bislang wie die Suche nach der Nadel im Heuhaufen. Die Forscher wollen die Atlanten nun nutzen, um einzelne Schalter und ihre Folgen genauer zu untersuchen.
Nature, The gene-regulatory evolution of the human skeleton; doi:10.1038/s41586-026-11053-x