Dennis Lenz
Bei bestimmten Nierentumoren entscheidet offenbar nicht nur das Erbgut darüber, ob eine Immuntherapie anschlägt, sondern eine bislang wenig beachtete Stoffgruppe auf der Zelloberfläche. Ein Forschungsteam der Medizinischen Hochschule Hannover hat auf Krebsgewebe Zuckerstrukturen aufgespürt, die schon vor Therapiebeginn Hinweise auf den Behandlungserfolg liefern könnten. Bis zu ein Drittel der Betroffenen spricht auf die teuren Immun-Checkpoint-Inhibitoren nicht an und trägt dennoch das Risiko schwerer Nebenwirkungen. Genau diesen Patienten könnte ein Blick auf zwei spezielle N-Glykane künftig eine wirkungslose Behandlung ersparen.
Nierenkrebs zählt weltweit zu den häufigeren bösartigen Erkrankungen, und das klarzellige Nierenzellkarzinom bildet mit rund drei Vierteln aller Fälle die mit Abstand größte Gruppe. Wenn sich bereits Absiedlungen in anderen Organen gebildet haben, reicht eine Operation allein oft nicht mehr aus, um die Erkrankung zu kontrollieren. In dieser Situation gehören Immun-Checkpoint-Inhibitoren zu den wirksamsten verfügbaren Behandlungen. Diese Antikörper lösen eine Blockade, mit der sich Tumorzellen vor der körpereigenen Abwehr tarnen, und versetzen die T-Zellen des Immunsystems wieder in die Lage, entartete Zellen aufzuspüren und zu zerstören. Die Therapie ist allerdings kostspielig und kann erhebliche Nebenwirkungen auslösen, weil das entfesselte Immunsystem mitunter auch gesundes Gewebe angreift. Bislang lässt sich nicht zuverlässig vorhersagen, welche Patienten von der Behandlung tatsächlich profitieren.
Auf der Suche nach verlässlichen Vorhersagemarkern richten viele Forscher den Blick auf Gene oder Proteine. Eine andere, lange unterschätzte Stoffgruppe rückt nun in den Vordergrund: Zucker. Auf praktisch jeder Körperzelle sitzt ein dichtes Geflecht aus Zuckerverbindungen, die Fachleute als Glykane bezeichnen. Diese Muster fallen von Mensch zu Mensch unterschiedlich aus und zeigen eine noch größere Vielfalt als die genetischen Unterschiede zwischen Individuen. Weil solche Zuckerstrukturen unter anderem steuern, wie Zellen miteinander kommunizieren und wie sie vom Immunsystem wahrgenommen werden, liegt der Verdacht nahe, dass sie auch das Ansprechen auf moderne Immuntherapien beeinflussen. Ähnliche Ansätze, das körpereigene Abwehrsystem gezielt gegen Krebszellen zu lenken, werden derzeit in zahlreichen Studien verfolgt und zeigen, wie stark der Erfolg vom Zustand einzelner Zelloberflächen abhängt.
Das Abwehrsystem ist ununterbrochen damit beschäftigt, Krankheitserreger und entartete Zellen zu beseitigen, bevor daraus ein Tumor entsteht. Krebszellen entkommen dieser Kontrolle jedoch mit einem Trick: Sie binden an die sogenannten Immun-Checkpoints der T-Zellen und geben sich damit als harmloses, gesundes Gewebe aus. Immun-Checkpoint-Inhibitoren unterbrechen diese Bindung, sodass die Tumorzellen für die Abwehr wieder sichtbar werden. Warum dieser Mechanismus bei dem einen Patienten greift und beim nächsten wirkungslos bleibt, war lange unklar. Dass der Stoffwechsel und das Mikromilieu einer Zelle über die Schlagkraft der Abwehr mitentscheiden, zeigen auch Untersuchungen zu aktivierten T-Zellen, deren Energieversorgung sich gezielt beeinflussen lässt. Beim klarzelligen Nierenzellkarzinom gehört bis zu ein Drittel der Behandelten zu den Non-Respondern, bei denen die Immuntherapie also kaum anschlägt.
Um die Zuckerlandschaft auf gesunden und kranken Nierenzellen zu vermessen, kombinierte das Team mehrere hochauflösende Verfahren. Mit der MALDI-Imaging-Massenspektrometrie, einer bildgebenden Methode, lassen sich chemische Verbindungen und ihre räumliche Verteilung direkt im Gewebeschnitt sichtbar machen. Ergänzend scannte ein motorisiertes Hochleistungsmikroskop die gefärbten Proben nahezu vollständig automatisch, digitalisierte sie und wertete sie mithilfe künstlicher Intelligenz aus. So entstand ein regelrechter Atlas der Zuckerverteilung in der gesunden Niere, in dem sich einzelne Glykane bestimmten Regionen wie den Nierenkörperchen und den Nierenkanälchen zuordnen lassen. Eine im Fachjournal Analytica Chimica Acta veröffentlichte Analyse hält fest, dass die Forscher anschließend die Zelloberflächen gesunder Nieren mit denen von Tumoren verglichen und dafür mit Zuckerexperten der Medical University of South Carolina zusammenarbeiteten, um die feinen Unterschiede in den Glykan-Mustern zu entschlüsseln.
Nach der operativen Entfernung des Tumors erhielten die Patienten die Immuntherapie. Dabei zeigte sich ein klares Muster: Bei den Non-Respondern traten zwei bestimmte N-Glykane deutlich häufiger auf als bei jenen, die auf die Behandlung ansprachen. Diese beiden Zuckerstrukturen gelten nun als vielversprechende Biomarker, mit denen sich schon vor Therapiebeginn abschätzen ließe, wer von einer Immun-Checkpoint-Hemmung profitiert und wer nicht. Für die betroffenen Patienten wäre das ein spürbarer Gewinn, weil sich eine aufwendige, teure und nebenwirkungsreiche Behandlung ohne Aussicht auf Erfolg vermeiden ließe. Die Pathologen der Medizinischen Hochschule Hannover betonen jedoch, dass die Zucker-Biomarker in größeren Studien bestätigt werden müssen, bevor sie den Weg in den klinischen Alltag finden. Der Ansatz zeigt, dass sich mit der Krebs-Immuntherapie verbundene Fragen aus einer bislang übersehenen molekularen Perspektive beantworten lassen.
Analytica Chimica Acta, Spatial atlasing of N-glycosylation in healthy control and clear cell renal cell carcinoma tissues linked with immune checkpoint inhibition response by MALDI mass spectrometry imaging; doi:10.1016/j.aca.2025.344724