Dennis Lenz
Ein internationales Team unter deutscher Beteiligung hat im menschlichen Alzheimer-Gehirn eine bisher übersehene Gruppe von Immunzellen aufgespürt. Diese Zellen treten fast nur dort auf, wo sich besonders dichte Eiweißklumpen ansammeln. Möglich wurde der Fund durch eine neue Mikroskopie-Technik, die mehr als 30 Proteine gleichzeitig sichtbar macht und über 700.000 Einzelzellen kartierte. Der Befund verändert das Bild davon, wie eng Immunreaktion und Nervenschaden im erkrankten Gehirn verzahnt sind.
Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache von Demenz und betrifft weltweit mehrere zehn Millionen Menschen. Charakteristisch für das erkrankte Gehirn sind zwei Ablagerungen: verklumpte Amyloid-beta-Peptide, die außerhalb der Nervenzellen sogenannte Plaques bilden, sowie fehlgefaltete Tau-Proteine im Inneren der Zellen. Zwischen diesen Schadstellen agieren die Mikroglia, die als ortsständige Immunzellen des zentralen Nervensystems gelten. Sie überwachen das Gewebe, bauen Zelltrümmer ab und können Entzündungsreaktionen auslösen. Ob diese Zellen den Krankheitsprozess bremsen oder befeuern, ist seit Jahren umstritten. Klar ist, dass ihre Rolle nicht einheitlich ist, sondern stark davon abhängt, wo im Gewebe sie sitzen und in welchem Aktivierungszustand sie sich befinden. Genau diese räumliche Feinstruktur blieb bisherigen Analysemethoden weitgehend verborgen, weil sie das Gewebe für die Untersuchung auflösen mussten.
Herkömmliche Einzelzellverfahren wie die Sequenzierung des Transkriptoms liefern zwar detaillierte molekulare Profile, zerstören aber die Anordnung der Zellen im Gewebe. Damit geht die Information verloren, welche Zelle neben welcher lag und wie weit sie von einer Plaque entfernt war. Bildgebende Verfahren wiederum scheiterten am menschlichen Gehirn oft an der starken Eigenfluoreszenz gealterten Gewebes, die schwache Signale überstrahlt. Für das Verständnis von Alzheimer ist die räumliche Ebene jedoch entscheidend, weil die Mikroglia offenbar ganz unterschiedlich reagieren, je nachdem, ob sie direkt an einer Ablagerung sitzen oder in einer scheinbar unauffälligen Region. Der aktuelle Ansatz zielt deshalb darauf, molekulare Profile und Gewebearchitektur wieder zusammenzuführen und so ein vollständigeres Bild der Immunzellen des Gehirns im Krankheitsverlauf zu gewinnen.
Das Team um Erstautor Dennis-Dominik Rosmus, der die Untersuchungen an der Medizinischen Fakultät der Universität Augsburg und am Institut für Anatomie der Universität Leipzig durchführte, entwickelte gemeinsam mit einer Arbeitsgruppe der Oregon Health and Science University eine Methode namens CODEX-CNS. Sie verbindet hochparallele Fluoreszenzmikroskopie mit einer eigens angepassten bioinformatischen Auswertung und wurde speziell für die schwierigen Bedingungen im menschlichen Gehirn optimiert. Damit lassen sich mehr als 30 Protein-Marker gleichzeitig in einem einzigen Gewebeschnitt darstellen und auf Einzelzellebene analysieren. Entscheidend ist, dass die räumlichen Beziehungen erhalten bleiben: Die Forscher können ablesen, welche Zelltypen benachbart liegen und wie weit eine Immunzelle von einer Eiweißablagerung entfernt ist. Insgesamt profilierte das Team 704.706 Zellen aus Gehirngewebe von Alzheimer-Erkrankten und von Menschen ohne die Erkrankung, was die Untersuchung zu einer der bislang umfangreichsten ihrer Art im menschlichen Gehirn macht.
Bei der Auswertung stießen die Wissenschaftler auf eine bislang unbekannte Untergruppe der Mikroglia, die sie als plaqueassoziierte Mikroglia des Menschen bezeichnen. Diese Zellen kamen im erkrankten Gehirn deutlich häufiger vor und sammelten sich nahezu ausschließlich in der unmittelbaren Umgebung besonders dichter Amyloid-beta-Ablagerungen. Ihr Proteinmuster deutete auf einen aktiven, stark auf die Schadstelle ausgerichteten Immunzustand hin. Dass sich eine spezialisierte Immunzelle Alzheimer-typisch so eng an eine bestimmte Form der Plaques bindet, war in dieser Klarheit zuvor nicht dokumentiert. Die Ergebnisse, die im Fachjournal Nature Neuroscience erschienen sind, zeigen zugleich, dass die Immunantwort im Alzheimer-Gehirn kein einheitlicher Zustand ist, sondern aus vielen unterschiedlichen Zellzuständen besteht, die sich erst im räumlichen Zusammenhang mit den Beta-Amyloid-Ablagerungen vollständig erschließen.
Für Betroffene liefert die Arbeit zunächst keine neue Therapie, wohl aber einen präziseren Ansatzpunkt. Wenn eine bestimmte Immunzelle Alzheimer-typisch gezielt dichte Plaques umlagert, rückt die Frage in den Vordergrund, ob diese Zellen den Krankheitsprozess eher eindämmen oder die begleitende Entzündung verstärken. Beide Möglichkeiten hätten unterschiedliche Konsequenzen für künftige Wirkstoffe, die entweder die schützende Funktion stärken oder die schädliche Entzündung dämpfen müssten. Die räumliche Auflösung erlaubt es außerdem, verschiedene Zellzustände voneinander abzugrenzen, statt sie als eine einzige Mikroglia-Population zu behandeln. Damit lassen sich die zahlreichen molekularen Signale im Gewebe genauer einordnen, die im Zusammenhang mit Entzündungen und Immunreaktionen im Gehirn beobachtet werden. Offen bleibt vorerst, ob die neu beschriebenen Zellen Ursache, Folge oder Begleiterscheinung der Schäden sind, denn die Momentaufnahme aus fixiertem Gewebe zeigt einen Zustand, nicht den zeitlichen Verlauf.
Die Bedeutung des Fundes reicht über Alzheimer hinaus, weil die Methode grundsätzlich auf andere Erkrankungen des Gehirns übertragbar ist. Die beteiligten Forscher betonen, dass sich CODEX-CNS ebenso für Tumoren oder weitere neurologische Krankheitsbilder eignet, bei denen das Zusammenspiel vieler Zelltypen im Gewebe entscheidend ist. Eine Ko-Autorin wendet das Verfahren bereits auf die altersbedingte Makuladegeneration an, eine häufige Augenerkrankung. Der eigentliche Fortschritt liegt somit weniger in einer einzelnen Zelle als in der Möglichkeit, das dichte Netzwerk aus Immunzellen und ihrer räumlichen Umgebung im menschlichen Gehirn erstmals in dieser Tiefe abzubilden. Als nächste Schritte gelten größere Gewebeserien, der Vergleich verschiedener Krankheitsstadien und die Verbindung der räumlichen Karten mit funktionellen Daten, um die Rolle der neuen Immunzelle im Krankheitsverlauf zu klären.
Nature Neuroscience, Spatial proteomic analysis in human Alzheimer's disease brains enables identification of microenvironment-dependent microglial cell states; doi:10.1038/s41593-026-02267-3